Aflevering 2

Onderwerpen:

1

Voedingssuppelementen, stoppen van statines, gelsolin, het bezitten van een hond, penicilline-allergie, statines en HCC, en het effect van een E-team

Heeft het zin om voedingssupplementen te gebruiken?

Ontzettend veel mensen slikken allerlei voedingssupplementen in de overtuiging dat dat goed is voor hun gezondheid. Bovendien zijn er ook nogal wat artsen die supplementen van harte aanbevelen, en vandaag de dag is het moeilijk een 70-plusser te vinden die geen calcium-vitamine D preparaat slikt. Kennelijk zijn we er met z’n allen van overtuigd dat dit de gezondheid ten goede komt.

In de Annals of Internal Medicine verscheen een systematische review waarin de auteurs 24 verschillende voedingssupplementen en dieten bekeken hebben op harde eindpunten: totale mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct, CVA en coronarialijden. In hun analyse hebben ze uitsluitend RCT’s meegenomen, in totaal 277, met in totaal 992.129 deelnemers. De kwaliteit van de originele onderzoeken was over het algemeen laag, en dus is de mate van bewijs die zijn vonden niet hoog. De meeste supplementen (vitamine A, B-complex, B6, B2, C, selenium, multivitaminen, ijzer, anti-oxydanten) en de meeste dieet-interventies (vetbeperking, mediterraan dieet, omega -6 en omega -3) hadden geen enkel effect op de uitkomstparameters.

Uitzonderingen: verminderde zoutintake bij normotensieven geeft een geringe afname van de all-cause mortaliteit, en bij hypertensieve patienten een afname van de cardiovasculaire mortaliteit. Verder lijkt er een (zeer gering) effect van omega-3 (dus visolie) op het optreden van myocardinfarct en coronarialijden te zijn, maar vonden de auteurs tegelijk veel aanwijzingen voor publicatie-bias. En, opmerkelijk: calcium met vitamine D lijkt een significante toename van het risico op CVA te geven. En let op: er zijn uitsluitend RCT’s bekeken, dus de verbanden die gevonden worden zijn, ofschoon van matige kwaliteit, wel causaal van karakter.

Tja, enorm grote studie, en opvallend toch weer hoe matig de kwaliteit van supplement- en dieetonderzoek is. Waarschijnlijk omdat de regelgeving voor geneesmiddelenonderzoek veel strenger is. Dat is overigens wel veranderd na het debacle met de probiotica bij pancreatitis studie, sindsdien zijn ook deze regels aangescherpt (weet iedereen die recent een GCP cursus gedaan heeft, zoals ik…)

Dat een reductie van zoutinname gunstig is, verbaast niet echt. En uit eerdere, maar toch recente papers, was al duidelijk dat vitamine D suppletie geen invloed heeft op allerlei uitkomstparameters, zelfs niet op fractuurrisico. En nu lijkt de combi calcium-vitamine D zelfs schadelijk!

Therapeutische consequenties: we kunnen met een gerust hart de calcichew-D3 stoppen bij al die kwetsbare ouderen, dat scheelt weer een pilletje.

doi:10.7326/M19-0341

2

Is het veilig om bij 75-jarigen de statines te stoppen?

Dat is natuurlijk een relevante vraag. Het gebruik van statines als secundaire preventie staat wel buiten kijf, lijkt mij, alle richtlijnen zijn het erover eens dat statines de overleving verbeteren en de recidiefkans significant verlagen van patienten de een cardiovasculaire of cerebrovasculair event hebben doorgemaakt. Maar veel minder evidence is er voor statines als primaire preventie, en met name bij ouderen is dat wel een lastig onderwerp. Veel richtlijnen adviseren in deze gevallen “shared decision making”. De NHG standaard CVRM geeft adviezen tot de leeftijd van 70 jaar want, zoals zij schrijven, het absolute 10-jaarts risico voor zeventigplussers is vrijwel altijd > 10%.

OK, en intussen zijn er natuurlijk veel ouderen die al jaren een statine gebruiken als primaire preventie, en als deze mensen voor een willekeurige aandoening in het ziekenhuis worden opgenomen wordt er nogal eens enthousiast begonnen met het saneren van de medicatie, en dan verdwijnt het statine vaak van de lijst. Het zal intussen duidelijk zijn dat wat mij betreft calcium-vit D preparaten wel gestopt mogen worden, maar hoe zit dat met statines? In de European Heart Journal heeft een Franse groep getracht deze vraag te beantwoorden.

Ze hebben hiervoor gebruik gemaakt van de database van de Franse nationale ziektekostenverzekering, waarin alle uitgaven aan ziektekosten gespecificeerd staan, en bovendien gekoppeld zijn aan ontslagdiagnoses na ziekenhuisopname. Het betreft hier dus een retrospectieve cohort studie. Hoe hebben ze dat aangepakt?

Ze hebben gekeken naar alle Fransen die tussen 2012 en 2014 75 jaar oud geworden zijn, en die al meer dan 2 jaar trouw een statine gebruikten. Dat konden ze afleiden uit het feit dat deze patienten trouw hun herhaalrecepten afhaalden bij de apotheek. Patienten die al bekend waren met een cardiovasculaire diagnose en patienten die al een plaatjesaggregatieremmer of een anti-hypertensivum gebruikten werden niet in de analyse meegenomen. Zo selecteerden ze de mensen die statine gebruikten als primaire preventie. Van deze mensen hebben ze vervolgens de lotgevallen bekeken: opname in een ziekenhuis wegens een cardiovasculair event of overlijden. Ze bestudeerden > 120.000 75-jarige mensen die voor primaire preventie een statine gebruikten, de gemiddelde follow-up duur was 2.4 jaar. En wat bleek? Degenen die om welke reden dan ook stopten met het statine hadden in die follow-up periode een significant groter risico op een CV event, met een HR van 1.33. Het lastige van zo’n observationeel onderzoek is natuurlijk dat veel gegevens ontbreken: de mate van kwetbaarheid, socio-economische factoren, lifestyle factoren zoals roken. M.a.w. er zijn veel potentiele confouders. De auteurs pleiten dan ook voor een RCT. Dat lijkt me een lastige maar wel nuttige exercitie in deze patientengroep.

Therapeutische consequenties: mwah, misschien toch maar niet klakkelooos statines stoppen bij alle 75-plussers, maar dat altijd goed onderbouwd doen, en als er geen evidente contra-indicaties of majeure co-morbiteit is: gewoon doorgaan.

doi:10.1093/eurheartj/ehz458

3

Plasma gelsolin bij CAP

In het kader van “waar heeft u nog nooit van gehoord?”: plasma-gelsolin. In CID een stuk waarin men de plasma-gelsolin concentratie gecorreleerd heeft aan klinische uitkomst parameters bij CAP.

Wat is gelsolin? Kennelijk een eiwit dat overvloedig in de circulatie voorkomt, en dat actine-filamenten bindt en onschadelijk maakt na weefselschade. Het zou ook nog macrofagen activeren om microorganismen op te eten, een soort opsonisatie dus. In eerder studies is al gekeken naar de relatie tussen plasma-gelsolin en uitkomsten bij sepsis: hoe lager de plasma-gelsolin concentratie, dat te slechter de uitkomst bij sepsis.

Deze CID studie was onderdeel van een grotere CAP studie in een viertal Amerikaanse ziekenhuizen, in Nashville en Chicago. Uiteindelijk participeerden 2481 patienten in deze CAP studie, en werk bij 455 patient de pGSN concentratie bepaald. Waarom  maar bij 455 van de 2481 patienten? Omdat ze van die patienten voldoende plasma over hadden om deze (kennelijk lastige) bepaling te doen. Dat is natuurlijk tegelijkertijd een potentiele confounder, want i.h.a. geldt dat hoe zieker de patient, des te meer bloedmonsters worden er afgenomen.

Maar goed, wat blijkt? Hoe lager de pGSN concentratie, des te groter de kans op een gecompliceerd beloop of overlijden. M.n. het risico op overlijden en en op IC opname was significant gecorreleerd aan een lagere pGSN concentratie.

Wat moeten we hier nu mee? Het is uit deze studie niet duidelijk of de pGSN concentratie beter met uitkomsten correleert dan bijv de PSI of het CRP.

Misschien is iets anders voor de toekomst wel interessanter: gelsolin toedienen aan patienten met een ernstige infectie. Diermodellen (muizen) tonen bijv een significant betere overleving van een infectie na toediening van humaan pGSN. Dus wie weet zeggen we over 10 jaar bij een ernstige infectie: haar de gelsolin maar uit de kast!

Therapeutische consequenties? Voorlopig niet, we houden de gelsolin in de gaten.

DOI: 10.1093/cid/ciy1049

4

Is het gezond om een hond te hebben?

“Dog ownership”. In Circulation (Cardiovascular Quality and Outcomes), twee artikelen die kijken naar het sterfterisico van hondenbezitters vergeleken met mensen die geen hond bezitten. Een origineel artikel, een systematische review waarin hetzelfde originele artikel wordt meegenomen, en een editorial.

Mubanga et al. keken naar de overleving na een myocardinfarct of herseninfarct en vergeleken hondenbezitters met niet-hondenbezitters. Ze maakten gebruik van een nationale Zweeds database, en komen zodoende tot enorme getallen: meer dan 181.000 patienten met een myocardinfarct en meer dan 154.000 patienten met een ischemisch CVA werden geidentificeerd tussen 2001 en 2012. 5% van de MI patienten en 4.8% van de CVA patienten had een hond.

Nou, de hondenbezitters doen het qua sterfte een stuk beter in de follow-up: HR van 0.67 tot 0.88 per subgroep. Indrukwekkend effect.

In het systematische review werden 10 onderzoeken bekeken naar het effect van honderbezit op de overleving. Ook hier laten alle studies een significante verminderd sterfterisico zien bij hondenbezitters: RR 0.73.

In het editorial wordt nog eens gememoreerd dat de hond al > 15.000 jaar als huisdier bij de mens is, en dat hondenbezit al jaren geassocieerd is met minder depressiviteit en minder sociale isolatie. Dat zijn ongetwijfeld ook factoren die bijdragen aan een betere overleving. De schrijver vraagt zich af of dat nu alleen maar associatie of ook causaliteit inhoudt.

In de Zweedse studie is zoveel mogelijk geprobeerd te corrigeren voor confounders, maar dat lukt natuurlijk niet helemaal. Misschien zijn honderbezitters wel minder vaak rokers, zijn ze welvarender etc. Niettemin neigt de schrijver toch wel naar een zekere causaliteit.

Therapeutische consequentie? Je kunt natuurlijk als arts deze gegevens delen met je patienten, maar een voorwaarde voor de gunstige uitwerking van het hondenbezit lijkt wel dat je van honden moet houden. Als honden je op je zenuwen werken lijkt mij de gezondheidswinst nihil, zowel voor het baasje als voor de hond.

DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.118.005342

DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.119.005554

DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.119.005887

5

Penicilline allergie.

Een beetje afhankelijk van de populatie die onderzocht wordt geeft wel tot 10% van de mensen aan allergisch te zijn voor penicilline. Helaas wordt de anamnese (waar bestond die allergische reactie precies uit, hoe lang is dat geleden?) maar zelden goed uitgevraagd. En zo belandt dan de peni allergie in het EPD. Tegelijkertijd zijn de bata lactam antibiotica de effectiefste antibiotica die we hebben, en leidt zo’n peni-allergie label er nogal eens toe dat patienten suboptimaal behandeld worden voor een infectie. In dit paper hebben de auteurs onderzocht of het bij gerapporteerde peni-allergie altijd nodig is om huidtesten te doen om dit allergie-label te ontkrachten.

Patienten die anamnestisch of gedocumenteerd een ernstige allergische reactie hadden gehad (koorts, angio-oedeem, Stevens-Johnson of een DRESS) werden geexcludeerd. In het artikel staat overigens een aardig stroomdiagram over hoe je de anamnese aangaande peni-allergie kunt opbouwen. Uiteindelijk randomiseerden zij 159 patienten die alleen een milde huidreactie meldden die zij > 10 jaar tevoren gehad hadden. Er werd gerandomiseerd tussen twee benaderingen: de ene groep kreeg eerst een huidtest met peni, gevolgd door een orale proefdosis amoxi, de tweede groep kreeg geen huidtest maar gelijk een orale proefdosis van 40 mg amoxi, na 30 min gevolgd door 400 mg amoxi. Na elke gift werden de mensen een half uur geobserveerd. 96% van de mensen die alleen de orale proefdosis had gekregen hadden geen reactie, en de 4 % met een reactie had slechts een milde rash.

Wat betekent dit voor de dagelijkse praktijk? Dat veel patienten ten onrechte het label penicilline-allergie hebben is wel duidelijk, dat heeft veel onderzoek uit het verleden ook al aangetoond. Maar wie gaat nu wanneer deze meldingen ontkrachten, zodat die pop-ups uit het EPD verdwijnen? Dit paper komt uit een allergologie polikliniek, hetgeen m.i. op zichzelf al een selectiebias betekent. In een ongeselecteerde ziekenhuispopulatie kon de echte peni-allergie nog wel eens veel lager liggen.

Het begint lijkt me met een gedegen anamnese, daarmee kunnen al veel allergie-labels verwijderd worden. En dan is er misschien een mooie taak weggelegd voor de antibioticateams in onze ziekenhuizen: na ontslag een afspraak bij de A-team verpleegkundige die de anamnese nog eens goed vastlegt, en in voorkomende gevallen met de orale proefdosis duidelijkheid verschaft.

Therapeutische consequenties? In eerste instantie vooral organisatorisch , waarbij verschillende deelnemers aan de A-teams eens moeten nadenken over de aanpak van dit probleem.

https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.05.037

6

Statines en het optreden van hepatocellulair carcinoom bij chronische virale hepatitis

Chronische virale hepatitis (B en/of C) geeft een fors verhoogd risico op een hepatocellulair carcinoom, een HCC. Ook na succesvolle eradicatie van het virus blijft dit risico verhoogd, waardoor deze patienten dikwijls in follow-up gehouden worden.

In een retrospectief cohort onderzoek, eigenlijk een soort case-control onderzoek, heeft men 16.668 patienten met een chronische virale hepatitis bekeken. Tussen 2005 en 2013 startten 8334 patienten met een statine, en bij dei 8334 patienten zochten ze 8334 gematchte controles die geen statine gebruikten. Bij een mediane follow-up duur van 8 jaar zagen ze een gunstig effect van de lipofiele statines op het optreden van HCC: HR 0.56, ARR -4,8%, je zou dat kunnen vertalen naar een NNT van 20 (mag natuurlijk niet omdat het geen RCT is, maar dat geeft toch wel een indruk van de grootte van het waargenomen effect). Lipofiele statines zijn atorvastatine en simvastatine. Hydrofiele statines (rosuvastatine en pravastatine) hadden dat effect op het optreden van HCC niet. Wel was de totale 10-jaars mortaliteit bij alle statine-gebruikende hepatitis patienten significant afgenomen t.o.v. de controlegroep.  Voor de lipofiele statines was de HR voor de totale mortaliteit 0.62, voor de hydrofiele statines was dit 0.88. Al met al behoorlijk indrukwekkende effecten. Opnieuw een Zweeds onderzoek waarbij verschillende nationale databanken gekoppeld worden en waarbij dan toch zeer interessante bevindingen worden gedaan.

Er zijn natuurlijk bij zo’n retrospectief onderzoek een aantal potentiele confounders: ze hadden geen informatie over de rook-status, over wel of niet HCV-eradicatie, de mate van fibrose was onbekend. Neemt niet weg dat het toch wel heel grote getallen zijn, en ik zie het nog niet zo 1-2-3 gebeuren dat dit in een RCT bevestigd gaat worden. De auteurs maken overigens geen woord vuil aan een mogelijke verklaring voor het geobserveerde gunstige effect van lipofiele statines op het optreden van HCC.

Therapeutische consequenties? Ik zou bij twijfel laagdrempelig een statine starten bij deze groep, en dan met een duidelijke voorkeur voor een lipofiel statine, ook bij patienten die een succesvolle eradicatietherapie achter de rug hebben. En laten we hopen dat die RCT er ooit nog een keer komt.

7

Het effect van een E-team

In Forum of Infectious Diseases (een leuk open access tijdschrift, bestaat nog niet zo lang, hoofdredacteur Paul Sax) een stuk uit Straatsburg, waar men in een groot tertiair verwijzingscentrum een endocarditis team, een E-team dus, heeft opgezet. Inmiddels is het in veel cardiochirurgische centra gebruikelijk om in zo’n E-team wekelijks te overleggen over de endocarditis patienten. In dit artikel heeft men het effect van dit E-team op een aantal uitkomstparameters onderzocht, te weten in-hospital mortality, frequentie van klepchirurgie, tijd tot aan klepchirurgie, en duur antibiotica gebruik.

Zo’n E-team wordt voorgezeten door de cardiothoracaal chirurg, verder zijn aanwezig de cardioloog, de microbioloog en de infectioloog.

Het betrof hier dus een retrospectief observationeel onderzoek, waarbij de uitkomsten na het starten van het E-team vergeleken werden met de periode voordat het E-team functioneerde.  Zodoende hebben ze 316 historische controles vergeleken met 75 post-E-team patienten. De groepen waren goed vergelijkbaar qua ernst van het ziektebeeld, leeftijd, geslacht etc.

Opvallende verschillen tussen voordat  en nadat het E-team in het leven geroepen was waren: kortere duur antibioticagebruik, sneller chirurgisch ingrijpen, en kortere opnameduur. De in-hospital mortaliteit nam overigens niet significant af.

Het is natuurlijk altijd wat tricky om met historische controles te werken, en causaliteit valt in zo’n onderzoek niet aan te tonen. Niettemin lijkt het erop dat het hebben van zo’n E-team de uitkomsten voor endocarditispatienten wezenlijk verbeterd. En dat is voor een infectieziekte met nog altijd een mortaliteit van 15 a 20 % niet onbelangrijk! Ook wij hebben inmiddels naast een A-team ook een E-team, en los van de ongetwijfeld gunstige effecten voor de kwaliteit van de patientenzorg is het voor de deelnemers ook nog eens een buitengewoon leerzame en bevredigende vergadering.

Therapeutische consequenties: in elk cardiothoracaal centrum een E-team!

Laat een reactie achter

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *