Aflevering 9

Fragility Index.

Fragility index, Ringer’s versus fysiologisch zout, Beta-D-glucan bij HIV, invasieve bacteriele infecties bij jonge patienten, risicofactoren voor gordelroos

Nee, dit gaat niet over kwetsbare ouderen, maar over de kwetsbaarheid of beter gezegd de zwakte van bewijsvoering van sommige randomized controlled trials, RCT’s. RCT’s zijn voor ons natuurlijk de ultieme vorm van bewijs, hooguit nog voorbij gestreefd door het systematische review, dat dan natuurlijk ook weer de RCT als onderlegger heeft. En het principe van de RCT is natuurlijk ook heel aantrekkelijk: het toeval bepaalt of een patient behandeling A of behandeling B krijgt, de nulhypothese is dan dat behandeling A of B geen verschil in uitkomsten laat zien, en als behandeling A toch statistisch significant beter blijkt dan behandeling B dan is de nulhypothese verworpen. En statistisch significant vinden we het dan als de kans dat de nulhypothese toch waar is kleiner is dan 5%, m.a.w. de p-waarde is kleiner dan 0.05. Je kunt het ook in betrouwbaarheidsintervallen uitdrukken, dat is wat inzichtelijker, je ziet dan beter de spreiding van het gevonden verschil in kansen, en als het betrouwbaarheidsinterval niet door de 1 gaat is het resultaat statistisch significant. Prachtig. Maar toch ervaren we in toenemende mate problemen met deze vorm van interpretatie van onderzoek. Ten eerste is 5% kans dat een gevonden resultaat niet reëel is best nog wel veel. Ten tweede is statistische significantie natuurlijk niet equivalent aan klinische relevantie. Die p-waarde hangt ook sterk af van de aantallen patienten die onderzocht zijn. Als je met heel grote aantallen patienten in de trial maar een klein, maar een statistisch net significant verschil vindt, kun je je afvragen hoe relevant dat dan is. Voor de argeloze lezer van een wetenschappelijk artikel is het al heel lastig om te beoordelen of de methodologie en de toegepaste statistiek wel kloppen, laat staan dat het lukt om een goed in te schatten of de onderzoekers wel genoeg patienten geïncludeerd hebben, m.a.w. of de power-berekening wel klopt. En dat in een tijd waarin blijkt dat ongeveer de helft van alle gepubliceerde onderzoek niet gereproduceerd kan worden (denk aan John Ioannidis en zijn paper Why most published research findings are false). Recent heeft een grote groep statistici er daarom op aangedrongen om de grens voor statistische significantie veel scherper te stellen, bij 0,5%, of wel een p < 0.005. Daar is ook wel weer kritiek op gekomen, want dat betekent sowieso dat je veel grotere onderzoekspopulaties nodig hebt, en dat maakt de voortgang van onderzoek veel trager en duurder, en dat kan hypothese-vorming ook juist weer in de weg zitten. Een gevonden klein verschil kan juist aanleiding zijn om een onderzoek op een andere manier in te steken en zo weer nieuwe benaderingen te vinden.

In het artikel uit Circulation dat ik hier nu wil bespreken heeft men gekeken naar de RCT’s die de basis vormen voor de richtlijnen rondom coronarialijden en revascularisatie-procedures. Hierbij heeft men gebruik gemaakt van de Fragility Index, een getal dat aangeeft hoeveel patienten er nodig zijn om een uitkomst niet meer statistisch significant te maken, m.a.w. ervoor te zorgen dat de p-waarde > 0.05 wordt. Hoe hoger de Fragitiy Index, des te robuuster de uitkomsten van de trial zijn. Je berekent de Fragility Index door telkens 1 patiënt uit de controlegroep of de experimentele groep te converteren van een “non-event” naar een “event”, of andersom, en dan opnieuw de Fischer exact test te berekenen, totdat de p-waarde 0.05 of hoger wordt. Een voorbeeld: in een trial met twee armen, een actieve behandeling en een placebo-arm, heeft in beide armen 100 deelnemers. Na bijvoorbeeld vijf jaar krijgen in de actieve arm 15 deelnemers een event, bijvoorbeeld een hartinfarct, in de placebo-arm krijgen 30 deelnemers een event. Dat verschil is statistisch significant, met een p van 0.017, maar de FI is slechts 3, dat wil zeggen als in de actieve arm niet 15 maar 18 deelnemers een event gekregen zouden hebben, dan was het verschil niet meer significant geweest. Hetzelfde geldt voor als in de controle-arm niet 30 maar 27 deelnemers een infarct gekregen zouden hebben.Van dat getal (dus het aantal geconverteerde patienten dat je nodig hebt om het resultaat niet meer significant te laten zijn) kun je ook nog het aantal patienten dat lost-to-follow-up is aftrekken. Immers, van de LFU patienten weet je de uitkomst sowieso niet, die hadden net zo goed voor een andere conclusie kunnen zorgen.

OK, wat vonden de auteurs van dit artikel nu? Nou, ze hebben de Amerikaanse richtlijnen uit 2012, de update uit 2014 en de Europese richtlijnen uit 2018 bekeken, en ze hebben de 160 RCT’s die de basis vormen van deze richtlijnen allemaal geanalyseerd. Wat blijkt dan? De mediane Fragility Index van al die studies was 8, m.a.w. als per RCT slechts 8 patienten een andere uitkomst hadden gehad dan was de RCT niet meer statistisch significant geweest. 27% van de RCT’s had zelfs een FI van 3 of kleiner! Bovendien, het getal voor FI – de LFU was mediaan slechts 1, en 42% van de RCT’s had een FI-LFUgetal dat negatief was. Al met al toch wel schokkende uitkomsten. Bij veel statistisch significante RCT’s die de basis vormen voor richtlijnen hoef je dus maar een paar uitkomsten te veranderen en het hele onderzoek wordt irrelevant. En wat geldt voor cardiologische richtlijnen, geldt voor nog veel meer vakgebieden. In de Lancet stond vorig jaar een stuk waarbij ze de FI hadden berekend voor oncologische trials met medicijnen die recent waren toegelaten. Zij kwamen voor de meeste studies op een FI van 3.

Wat is nu een goed getal voor de FI? Daar is eigenlijk geen consensus over. Uit eerdere publicaties komst naar voren dat trials die in toptijdschriften gepubliceerd zijn een mediane FI van 8 hebben. Het lijkt dus redelijk veilig om te stellen dat een FI van 8 of hoger wijst op een robuuste trial uitkomst. De FI is natuurlijk niet zaligmakend en er is ook wel weer kritiek op mogelijk, en die is er ook gekomen, met name uit de oncologie. De FI gaat namelijk uit van een event of een non-event, het houdt geen rekening met de termijn waarop het event plaatsvindt. Daarmee doe je waarschijnlijk veel oncologische trial-uitkomsten tekort. .

Je kunt de FI makkelijk uitrekenen met een tool op de website Clincalc.com, een FI calculator. Handig. Zie de links op de website

https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.119.006017

https://clincalc.com/Stats/FragilityIndex.aspx

DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30338-9

https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30582-0

Ringers’s lactaat versus fysiologisch zout bij sepsis.

Van de Fragility Index naar sepsis, maar let op: de FI komt nog aan bod.

Kun je patienten met sepsis nu beter vullen met een zogenaamde gebalanceerde kristalloide vloeistof zoals Ringer’s lactaat of met fysiologisch zout, NaCl 0,9%. Dit is zo’n vraag die al vele jaren telkens weer terug komt. En waar hard bewijs ontbreekt daar is ruimte voor believers, en zeker binnen de intensive care geneeskunde zijn er veel believers in Ringer’s lactaat. En theoretisch is er zeker het een en ander af te dingen op fysiologisch zout: er zit relatief veel chloride in waardoor  hyperchloremie kan ontstaan, metabole acidose is beschreven, renale vasoconstrictie, hypotensie en er lijkt ook invloed te zijn op het immuunsysteem. Ringer’s lactaat heeft een elektrolytensamenstelling die meer overeenkomst met die van het plasma, dus theoretisch is er best wel wat te zeggen voor Ringer’s. Tot voor kort zijn er echter nooit goede RCT’s gedaan. Maar in 2018 verscheen er een grote trial in de NEJM, de SMART-trial, waarin bij kritiek zieke patienten gekeken werd naar het effect van Ringer’s lactaat versus NaCl 0,9% op de composiet uitkomstmaat mortaliteit, nieuwe nierfunctievervangende therapie of persisterende nierinsufficientie. Uit die studie kwam Ringer’s er net iets beter uit dan NaCl 0,9%, met een p-waarde van 0.04.

Het onderzoek dat ik hier nu wil bespreken verscheen recent in de American Journal of Respiratory Diseases and Critical Care, en is een substudie van de SMART-studie. In deze substudie hebben ze alleen gekeken naar de patienten met sepsis, dat waren er 1641. De uitkomstmaat was overlijden in het ziekenhuis. En dan doet de groep die Ringer’s kreeg het weer net iets beter dan de groep die NaCl 0,9% kreeg: in de Ringer’s groep overleden 26,3% van de patienten in het ziekenhuis, in de NaCl groep was dat 31,2%, p = 0.01. Dat lijkt dus mooi. Maar let op: de studie was niet geblindeerd (is waarschijnlijk ook moeilijk in deze setting), en de patienten kregen de ene maand allemaal Ringer’s en de andere maand allemaal NaCl, waardoor er tussen de groepen natuurlijk ook wel wat overlap was in wat ze toegediend kregen. Dat heeft het effect mogelijk wat verdund. Maar uiteraard heb ik nu ook even de Fragility Index berekend met de getallen uit deze studie, en wat blijkt: de FI is slechts 4, dus als slechts 4 patienten in de controlegroep niet overleden waren zou de studie statistisch niet significant geweest zijn. Niet erg robuust dus, deze uitkomst. En ik heb ook nog even de FI berekend van de oorspronkelijke studie SMART studie die in de New England verscheen: die had een FI van 0! Zo zie je maar weer, in feite een irrelevant onderzoeksresultaat, maar wel mooi in de New England beland. Terwijl het toch geen schande geweest zou zijn om een negatief studieresultaat te publiceren. Dat moeten we juist vaker doen.

Therapeutische consequenties? Waarschijnlijk maakt het niet zoveel uit of je NaCl 0,9% of Ringer’s geeft, sepsis is nu eenmaal een zeer complex en divers ziektebeeld, en het is onmogelijk om met een specifieke interventie het verschil te maken. Daarom liggen die patienten ook op de IC, zodat veel verpleegkundigen en artsen veel tijd een aandacht aan hen kunnen besteden.

https://doi.org/10.1164/rccm.201903-0557OC

https://DOI: 10.1056/NEJMoa1711584

Beta-D-glucan en immuunactivatie bij HIV

Bij mensen die geïnfecteerd zijn met HIV blijft er, ondanks adequate therapie en dus adequate suppressie van het virus een zekere mate van laaggradige inflammatie aantoonbaar. Deze immuunactivatie wordt verantwoordelijk gehouden voor de toegenomen incidentie van hart- en vaatziekten en van niet-aids gerelateerde maligniteiten bij HIV patienten. De gedachte is dat kort na besmetting met HIV het virus preferent Th17 lymfocyten in de tractus digestivus infecteert, en dat er nadien een blijvend defect in de lokale afweer van de darmwand ontstaat. Hierdoor vindt dan translocatie plaats van darmbacteriën en van bacterie-producten naar de bloedbaan (ook wel aangeduid als een “leaky gut”). En inderdaad worden bij HIV patienten verhoogde concentraties aangetroffen van LPS, en van monocyt-activatie markers zoals sCD14 en sCD 163, en blijft er ondanks adequate therapie ook activatie van T-cellen bestaan.

Nu bevat ons microbioom niet alleen maar Gramneg en anaerobe bacterieen, maar ook gisten en schimmels. Men spreekt dan wel van het mycobioom. In dit Canadese onderzoek in CID heeft men gekeken naar de concentratie van beta-D-glucan in het perifere bloed. Beta-D-glucan is onderdeel van de celwand van gisten zoals Candida of Penicillium, een soort LPS van gisten. De onderzoekers bestudeerden 146 HIV patienten en 42 controles. Het betreft een cross-sectionele en (voor een klein gedeelte) longitudinale studie. 53 patienten waren minder dan een half jaar tevoren besmet geraakt met HIV, 22 patienten waren chronisch geinfecteerd maar nog niet op ART, en 71 patienten waren chronisch geinfecteerd en op stonden op ART. De HIV patienten hadden veel hogere Beta-D-glucan concentraties dan de controles. De recenter geinfecteerden hadden significant lagere Beta-D-glucan concentraties dan de chronisch geinfecteerden met of zonder ART. 35 van de recent geinfecteerden werden na 2 jaar opnieuw gemeten, waarbij er 21 gestart waren met ART en 14 niet. Bij de ART-starters bleef de Beta-D-glucan concentratie stabiel en dus relatief laag, terwijl bij de de 14 die nog niet waren gestart met ART de Beta-D-glucan concentraties opgelopen waren tot waarden die aanvankelijk ook bij de chronisch geinfecteerden gevonden werden. Er waren sterke correlaties tussen de beta-D-glucan concentraties en de concentratie van circulerend LPS, sCD4 en T-cel activatie markers. Ook IL-6, IL-8 correleerden fraai met beta-D-glucan.

Een mooie studie wat mij betreft, hoewel de getallen natuurlijk wel klein zijn. En in ieder geval nog weer een extra argument om bij elke HIV patient zo snel mogelijk na diagnosestelling met ART te beginnen. Daar is sowieso veel voor te zeggen, maar het indammen van verdere immuunactivatie lijkt daarbij voor de individuele patient van groot belang.

De auteurs en de editorial speculeren nog wat over behandeling met anti-fungale middelen om de immuunactivatie in dit opzicht te beperken, maar dat lijkt mij op theoretische gronden niet zo voor de hand liggend. De samenstelling van ons microbioom is grotendeels genetisch bepaald en de invloed van een kuur fluconazol zal waarschijnlijk maar kortdurend zijn.

https://DOI: 10.1093/cid/ciz212

https://DOI: 10.1093/cid/ciz215

Invasieve bacteriele infecties bij jonge patienten

Een kort artikel in CID vanuit het Addenbrooke ziekenhuis, het universiteitsziekenhuis van Cambridge. Gebruikmakend van het Epic EPD hebben ze daar alle volwassen patienten jonger dan 40 jaar retrospectief bekeken. Het ging daarbij om overigens gezonde jonge mensen met een eerste episode van een invasieve infectie met pneumococcen, S pyogenes, H influenzae of N meningitidis. Uiteindelijk traceren ze dan 44 patienten die zo’n invasieve infectie doormaakten. Invasief wordt hierbij gedefinieerd als een positieve kweek van een in principe steriel materiaal zoals bloed, liquor of pleuravocht. De mediane follow-up duur was 1.9 jaar, en in die periode overleed 7% van deze patienten, een behoorlijk hoog percentage. Bij een teleurstellend laag percentage van deze patienten is onderzoek gedaan naar een primaire immuundeficiëntie. Volgens de richtlijnen van de European Society of Immune Deficiency zou dat moeten gebeuren bij iedereen die 2 of meer bacteriële infecties doormaakt. De work-up moet dan bestaan uit het meten van immunoglobulinen, complement, lymfocyten typering alsmede de respons op een pneumococcen vaccinatie. De auteurs benadrukken dat een primaire immuundeficientie ten onrechte gezien wordt als een aandoening die zich op kinderleeftijd openbaart. Dat is niet zo, slechts 30% van de primaire immuundeficienties wordt op kinderleeftijd vastgesteld, m.a.w. de meerderheid vind je pas op volwassen leeftijd. Dus: bij een invasieve bacteriële infectie, met name met gekapselde bacteriën, bij een tevoren gezond jong mens moet verder gezocht worden naar de aanwezigheid van een primaire immuundeficiëntie, temeer daar dan wellicht preventieve maatregelen genomen kunnen worden in het licht van deze toch forse mortaliteit.

Ik zou daar nog aan willen toevoegen dat ook bij ouderen met een invasieve infectie met gekapselde bacteriën zoals pneumococcen het altijd een goed idee is om een eventuele humorale immuundeficiëntie uit te sluiten. Ik heb meerder malen n.a.v. bijvoorbeeld een pneumococcen spondylodiscitis de diagnose M Kahler gesteld.

https://DOI: 10.1093/cid/ciz470

Risicofactoren voor gordelroos

Wat zijn de belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van gordelroos? In OFID, wat ik overigens een prettig online tijdschrift vind, een soort meta-analyse van meta-analyses, een systematic review noem je dat dan. In ieder geval veel onderzoeken op een hoop gegooid om een meer afgewogen idee te geven over de risicofactoren voor een herpes zoster. Overigens, in verschillende series varieert de incidentie van zoster van 3 tot 5/100.000 in Noord Amerika, Europa en Azie, en de incidentie lijkt de laatste jaren wel toe te nemen. In deze studie werden patienten die op immunosuppressieve therapie stonden buiten beschouwing gelaten. De auteurs hebben de data netjes verwerkt volgens de richtlijnen voor het rapporteren van observationele studies, zoals bijv de PRISMA richtlijnen voor een meta-analyse. Uiteindelijk hebben ze 88 artikelen geincludeerd, en zo komen ze tot een studie populatie van meer dan 198 miljoen mensen, waarvan er 3,7 miljoen een zoster doormaakten. Gigantische getallen. Hiermee berekenen ze dan pooled risk ratio’s. Wat blijken dan de belangrijkste risicofactoren voor een zoster te zijn? De hoogste RR (3.22) heeft een onderliggende HIV-infectie. Ook hoog scoren een positieve familie anamnese (RR 2.48), een onderliggende maligniteit (2.17), SLE (2.02) en physical trauma, een verwonding dus (2.01). Ook hogere leeftijd is een risicofactor met een RR van 1.65. Ik was vooral verbaasd dat een fysiek trauma kennelijk zo’n grote risicofactor is. In de discussie waarschuwen de auteurs wel voor recall bias bij deze risicofactor, en dat geldt waarschijnlijk ook wel voor die positieve familieanamnese. Mij lijkt de belangrijkste les dat we bij een patient met een zoster in ieder geval een HIV-infectie moeten overwegen (wordt nog steeds veel te weinig aan gedacht…), en ook de mogelijkheid moeten overwegen dat er een onderliggende maligniteit of bijv een SLE in het spel kan zijn.

https://DOI: 10.1093/ofid/ofaa005

Laat een reactie achter

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *