Aflevering 8

2019nCov

De kranten zijn er vol van, de televisie, sociale media: er is veel te doen over de uitbraak van het nieuwe Coronavirus in Wuhan, China, en de ontwikkelingen gaan razendsnel. Het kan niet lang meer duren voordat we de eerste patienten ook in Nederlandse ziekenhuizen zullen zien. Dus het leek me een goed idee om te proberen de situatie op een rijtje te zetten.

Coronavirussen werden tot voor kort beschouwd als onschuldige verkoudheidsvirussen. Het zijn relatief grote RNA-virussen, over de hele wereld endemisch, en ze zijn de oorzaak van 10-30% van de bovenste luchtweginfecties bij de mens. Coronavirussen vertonen echter een grote diversiteit en de grootste diversiteit aan Coronavirussen (en andere virussen) wordt gevonden bij vleermuizen. Aangenomen wordt dan ook dat vleermuizen het belangrijkste reservoir vormen voor deze virussen. Dieren die in en rond menselijke nederzettingen leven, zoals huisdieren, knaagdieren etc. fungeren dan weer als tussengastheer, en in de tussengastheren kunnen dan weer genetische recombinaties van het virusgenoom ontstaan die aanleiding kunnen geven tot nieuwe, meer pathogene varianten.  Coronavirussen zien eruit als ronde bolletjes met allemaal uitstekende spikes, glycoproteinen, die weer essentieel zijn voor de binding van het virus aan receptoren op de gastheercellen. Voor een leek als ik ziet zo’n coronavirus er net zo uit als het HIV-virus.

Goed, Coronavirussen werden dus als relatief onschuldig beschouwd tot 2002. Toen ontstond er een cluster van zeer ernstig verlopende atypische pneumonieën in de provincie Guangdong in China, en uiteindelijk werden in meer dan 25 landen mensen met dit virus besmet. Deze ziekte werd Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) genoemd, en het bleek hier na verloop van tijd te gaan om een bijzonder pathogeen Coronavirus, sindsdien het SARS coronavirus genoemd. Later onderzoek toonde aan dat vleermuizen het reservoir voor dit SARS-Cov waren, en dat civet-katten (kennelijk een soort illegale lekkernij in China) en raccoon dogs (“wasbeerhonden”, eigenlijk een soort vossen) de tussengastheer waren. Wereldwijd werden ruim 8000 mensen met SARS besmet, waarvan er 774 overleden, een case-fatality rate van 9.5%. De SARS epidemie toonde dus aan dat zo’n nieuw Coronavirus van dier op mens kon overspringen. SARS is door intensieve en consequente maatregelen bedwongen. Maar in 2012 bleek een ander Coronavirus ook de sprong van dier naar mens gemaakt te hebben, en ook zeer pathogeen te zijn: dit veroorzaakte het Middle East respiratory syndrome (MERS). MERS trof totnogtoe bijna 2500 mensen, 858 daarvan overleden eraan, met een case fatality rate van 35%, de grote meerderheid van de gevallen in Saoedi-Arabië. MERS is eigenlijk nog steeds niet echt onder controle, af en toe steken nieuwe gevallen de kop op. Ook voor het MERS-Coronavirus vormen vleermuizen het reservoir, maar de transmissie naar de mens is vooral toegeschreven aan contact met dromedarissen, de tussengastheer.

MERS en SARS lijken qua klinisch beeld veel op elkaar, beiden veroorzaken een ernstige atypische pneumonie. Maar bij patienten met MERS staan ook gastro-intestinale symptomen en nierinsufficiëntie op de voorgrond, en dat kan te maken hebben met het feit dat het MERS-virus zich vooral bindt aan de DPP-4 receptor, die zowel in de lagere luchtwegen aanwezig is als in de nieren en in de tractus digestivus. Veel patienten met MERS kwamen aan de beademing. Zowel voor MERS als voor SARS geldt dat de voornaamste transmissie nosocomiaal was, hetgeen natuurlijk een enorme inspanning vraagt van ziekenhuizen en ziekenhuispersoneel om die transmissie te voorkomen, en waarbij ziekenhuispersoneel natuurlijk zelf ook risico loopt.

De voorlopige wetenschappelijk naam van dit nieuwe virus is 2019-nCoV. In vergelijking tot SARS en MERS gaan de ontwikkelingen rond het 2019nCoV razendsnel. Het is eigenlijk onvoorstelbaar, maar in minder dan 2 weken nadat het eerste ziektegeval gerapporteerd werd, hebben onderzoekers het volledige genoom van dit nieuwe Coronavirus in kaart gebracht, Bovendien is er nu al een diagnostische test ontwikkeld die al in heel veel landen beschikbaar is.  En in meerdere publicaties wordt nu al het klinisch beeld beschreven. Huang et al. beschrijven in de Lancet 41 patienten die tussen 16 dec 2019 en 2 jan 2020 werden opgenomen in een ziekenhuis in Wuhan. Mediane leeftijd 49 jaar, 73% mannen, en slecht 32% had een onderliggende ziekte. Tweederde van de patienten was op een vismarkt geweest waarvan met vermoed dat daar de epidemie begonnen is. Er werd overigens lang niet alleen vis verhandeld op die markt, maar ook allerlei wilde dieren zoals stekelvarkens etc die levend worden aangeboden en ter plekke geslacht worden.

Symptomen: 98% koorts, 76% hoesten, 44% spierpijn en moeheid. Weinig bovenste luchtwegsymptomen. Op de CT-thorax vaak bilaterale ground-glass infiltraten en consolidaties. 29% van de patienten ontwikkelde een ARDS, 12% had acute myocardschade, 10% had een bacteriele superinfectie. Bij 15% werd viraal RNA in het bloed gevonden. Op 22 jan was 68% van de patienten weer naar huis, 15% was overleden.

Chan et al. beschrijven een cluster van 6 familieleden die van Hong Kong naar Wuhan reisden voor familiebezoek. Terwijl ze in Wuhan waren, bezochten 2 van hen een ziek familielid in het ziekenhuis. 4 van de 6 ontwikkelde vervolgens een symptomatische infectie met het 2019-nCoV. 1 jongen van 10 jaar raakte ook geïnfecteerd, en kennelijk hebben ze bij hem een CT gedaan waarop het beeld van ground-glass infiltraten in de longen gezien werd, maar hij was verder asymptomatisch. Dit toont aan dat het virus zich heel makkelijk verspreid van mens tot mens, en inmiddels is ook de eerste besmetting van mens tot mens vastgesteld in de Verenigde Staten.

Hoe kan zo’n nieuwe variant Corona-virus die dus ontstaat in een tussengastheer, ineens zo buitengewoon pathogeen worden? Duidelijk is wel dat receptor-tropisme een belangrijke rol speelt, en 2019-nCoV bindt net als SARS aan de ACE2 receptor in de onderste luchtwegen. De vergelijking ligt voor de hand met de pathogeniciteit van het influenza virus. De pandemische influenza H1N1 bindt aan receptoren in de bovenste luchtwegen, en geeft dus relatief milde klachten. De vogelgriep H7N9 daarentegen bindt aan receptoren in de onderste luchtwegen en heeft een case-fatality rate van 40%. Toch lijkt deze vergelijking niet helemaal op te gaan voor Coronavirussen. Twee Coronavirus varianten die aan dezelfde receptor in de onderste luchtwegen binden (de ACE2 receptor), namelijk Coronavirus NL-63 en SARS, geven toch heel verschillende ziektebeelden: NL63 geeft milde bovenste luchtwegklachten, terwijl SARS een ernstige pneumonie geeft met een case fatality rate van bijna 10%. Er moet dus meer aan de hand zijn dan alleen het receptor tropisme dat de pathogeniciteit bepaalt.

Nog even iets over die vleermuizen, die zo’n belangrijke rol spelen als reservoir voor deze Coronavirussen, maar voor nog veel meer voor de mens vaak zeer gevaarlijke virussen, denk bijvoorbeeld aan rabies. Om te beginnen zijn er extreem veel soorten vleermuizen. Van de ruim 5500 soorten zoogdieren, waarvan de mens er één is, zijn er 1200 vleermuis-soorten, met andere woorden ruim 20% van alle zoogdiersoorten zijn vleermuizen.  Voor alle zoogdieren geldt dat hun levensverwachting grosso modo evenredig is met hun lichaamsgewicht, dus een kleine zoogdiersoort leeft veel korter dan een groot zoogdier. Daar zijn echter uitzonderingen op: de mens leeft veel langer dan zijn lichaamsgewicht doet vermoeden, en dat geldt ook voor de vleermuizen. Een kleine vleermuissoort van 2.5 gram kan wel 40 jaar oud worden. Om te kunnen vliegen, wat een enorme inspanning vereist, heeft de evolutie vleermuizen een bijzonder efficiënte energiehuishouding gegeven. Ze beschikken over een unieke biochemische route voor oxidatieve fosforylering. Het gevolg daarvan is wel dat er bij de vleermuis veelvuldig oxidatieve schade ontstaat aan het DNA, en dat er DNA vrijkomt in het cytoplasma van cellen en in de circulatie. Normaal gesproken zou dat aanleiding moeten geven tot een forse inflammatoire reactie, auto-immuun aandoeningen lijken gedeeltelijk ook hierdoor getriggerd te worden. Denk bijvoorbeeld aan SLE en de anti-dubbelstrengs-DNA antistoffen. Zo’n inflammatie blijft dus uit bij de vleermuis. Hun innate immuunsysteem staat als het ware op een laag pitje, er ontstaat tolerantie. Er wordt verondersteld dat die tolerantie voor het self-DNA er tegelijkertijd ook voor zorgt dat vleermuizen een enorme reservoir van pathogene virussen bij zich kunnen dragen zonder er een immuunrespons tegen op te bouwen, en dus zonder er zelf ziek van te worden. Alle vleermuizen dus maar uitroeien? Slecht idee, vleermuizen zijn van groot ecologisch belang, voornamelijk bij het bestuiven van bloemen en het verspreiden van zaden. Veel tropische planten zijn voor hun voortplanting volledig afhankelijk van de vleermuis. Het lijkt me vooral van belang goede controle te houden op verspreiding van pathogene virussen via tussengastheren zoals illegaal verhandelde en geslachte levende in het wild levende zoogdieren.

OK, hoe zal het nu verder gaan met deze uitbraak van het 2019-nCoV virus? Dat valt nog maar moeilijk te voorspellen, ofschoon de meeste Nederlandse autoriteiten vooral waarschuwen voor paniek. In het algemeen kun je stellen dat virusziekten waar je ernstig ziek van wordt, zoals SARS, MERS of Ebola, snel herkend worden en dan kunnen effectief isolatiemaatregelen genomen worden. Weinig pathogene virussen zoals verkoudheidsvirussen of weinig virulente influenza worden ongehinderd over de wereld verspreid omdat de verspreiders daarvan niet of nauwelijks ziek zijn, en dus als het ware onder de radar blijven. 2019-nCoV lijkt daar qua ziekmakende eigenschappen een beetje tussenin te zitten, voor zover we daar nu al iets over kunnen zeggen.  De teller staat vandaag op 12.000 bewezen besmettingen, en 259 doden, dat zou uitkomen op een case-fatality rate van 2%, maar dat kan ook een overschatting zijn. Bovendien lijken besmette mensen het virus al te verspreiden voordat ze zelf ziekteverschijnselen hebben. Zoals gezegd, het lijkt me slechts een kwestie van tijd voordat we de eerste patienten in onze Nederlandse ziekenhuizen gaan zien. Het is goed te bedenken dat het inmiddels een meldingsplichtige ziekte is. Uiteraard is strikte aerogene isolatie dan aangewezen, en het is goed de richtlijnen daarvoor na te lezen op de app van RIVM-LCI.  Het virus wordt verspreid via aerosolen die waarschijnlijk een groot bereik hebben.

De casusdefinities die het LCI sinds vandaag, 1 Februari 2020 hanteert zijn iets verschillend voor extramuraal en intramuraal:

Extramuraal:

Koorts (> 38) en twee of meer van de volgende respiratoire verschijnselen: hoesten, neusverkoudheid, keelpijn

EN

Klachten zijn ontstaan < 14 dagen na terugkomst uit de regio Wuhan of een nieuw gebied waar de overdracht plaatsvindt of

< 14 dagen na contact met een patient met een bevestigde infectie met 2019-nCoV.

In het ziekenhuis:

Een persoon met: een ernstig respiratoir ziektebeeld met koorts, al dan niet met een longinfiltraat, waarvoor behandeling in het ziekenhuis nodig

EN:

De klachten zijn ontstaan < 14 dagen na terugkomst uit China, of de klachten zijn ontstaan < 14 dagen na contact met een patient met een bevestigde infectie met 2019-nCoV

Het is dus een goed idee om die app van het RIVM-LCI te downloaden, dan ben je goed op de hoogte van de meest recente ontwikkelingen.

Er wordt hard gewerkt aan een vaccin, ik begrijp dat Toni Fauci verwacht dat er over 3 maanden al een fase 1 trial met een vaccin zou kunnen starten. Dat lijkt me erg snel, maar ik verbaas me sowieso over de enorme snelheid waarmee de research naar dit virus gaande is.

Het artikel van Hongzhou Lu bespreekt mogelijke medicamenteuze behandelingen. Het lijkt erop dat interferon alpha en de uit de HIV-wereld bekende proteaseremmer lopinavir/ritonavir in ieder geval in vitro dit virus kunnen remmen. Bovendien bleek in 2002 tijdens de SARS epidemie dat patienten die naast ribavirine ook lopinavir/ritonavir kregen het beter deden. Een nieuw middel waar men meer effectiviteit van verwacht is Remdesivir, met goede antivirale effectiviteit bij muizen die met MERS besmet waren.

Concluderend: we zullen om de zoveel tijd gealarmeerd worden door epidemische verheffingen van nieuwe virusinfecties. Vaak zijn vleermuizen het reservoir, en verloopt de overdracht naar de mens via tussengastheren. De impact van de huidige 2019-nCoV epidemie is nog niet te overzien, het kan allemaal meevallen, maar het is in ieder geval verstandig om voorbereid te zijn als ziekenhuizen. De diagnostiek is in Nederland aanwezig, richtlijnen zijn duidelijk en gemakkelijk te raadplegen via de app van RIVM-LCI. Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat sommige anti-virale medicijnen het beloop van de ziekte kunnen beinvloeden.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001017

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30154-9

https://doi.org/10.5582/bst.2020.01020

https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.01.006

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

Laat een reactie achter

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *