Aflevering 5

Onderwerpen:  antibiotica in Europese landen gelinkt aan culturele dimensies, vitamine D bij type 2 diabetes, en weer een nieuw diagnostisch algoritme bij verdenking longembolie

Antibioticagebruik gecorreleerd aan culturele dimensie per land.

Zoals bekend varieert het gebruik van antibiotica enorm in de verschillende Europese landen, en de mate van antibioticaresistentie varieert navenant. Waar komen deze grote verschillen vandaan? Waarom zijn artsen in Noordwest Europa zoveel terughoudender met het voorschrijven van antibiotica dan in Zuid- en Oost Europa, waarbij we moeten aantekenen dat Zuid Europa in dit opzicht al bij de Belgische grens begint. In dit artikel in de Journal of Antimicrobial Chemotherapy heeft men getracht deze vraag te benaderen met behulp van openbaar toegankelijke bronnen: in de eerste plaats de antibiotica consumptie, en dan met name de zogenaamde breedspectrum antibiotica index, dus de verhouding tussen breedspectrum en smalspectrum antibiotica voorschriften, in de afzonderlijke landen van de EU en de EER. Deze gegevens kun je vinden op de website van de ECDC, het European Centre for Disease Prevention and Control. Daarnaast hebben ze gekeken naar hoe landen scoren op de zogenaamde Hofstede dimensies, ontwikkeld door de Nederlandse organisatiepsycholoog Geert Hofstede. Dit is een cultuurmodel dat gebruik maakt van een aantal door hem in kaart gebrachte dimensies, dat zijn kenmerken die een cultuur in meerdere of mindere mate bezit en aan de hand waarvan culturen met elkaar vergeleken kunnen worden. Voorbeelden van dergelijke dimensies zijn: machtsafstand = de relatieve waardering van maatschappelijke ongelijkheid en hiërarchie. Latijns-Amerikaanse en Arabische landen scoren hier hoog, België vrij hoog, Nederland en Zweden laag. Een andere dimensie is individualisme. En: Masculiniteit = De mate van masculiniteit of femininiteit geeft aan in hoeverre waarde wordt gehecht aan traditioneel mannelijke en vrouwelijke kwaliteiten. En voor dit onderzoek van belang: Onzekerheidsvermijding =  De mate van onzekerheidsvermijding door regelgeving, formele procedures en rituelen. Hoe hoger de score, hoe meer men geneigd zal zijn om berekenend te werk te gaan in het internationale zakendoen. Dit heeft te maken met de angst voor het onzekere, en dus voor alles wat anders is. Hoog scorende landen hebben de neiging alles onder controle te willen hebben waar laagscorende landen een natuurlijke kalmte lijken te hebben en alles op zich af laten komen. Mediterrane landen, Japan en België scoren hier hoog, Nederland en Duitsland scoren middelmatig en Engeland scoort laag.

In dit onderzoek vonden de auteurs een sterke correlatie tussen enerzijds de breedspectrum antibiotica index in een land en de mate van onzekerheidsvermijding. Overigens leek er ook een correlatie te zijn tussen de breedspectrum antibiotica index en de mate waarin er volgens de Wereldbank in een bepaald land corruptie heerst (kun je ook vinden op het internet!), maar deze correlatie bleek na multivariate regressie analyse niet significant. Wat mij betreft wel een interessante bevinding, maar ook niet echt verbazingwekkend. Waarschijnlijk wordt ons handelen in grotere mate bepaald door de cultuur waarin wij werken dan we ons realiseren. Ongetwijfeld is een belangrijke determinant de mate waarin wij als artsen bereid zijn om met onzekerheid om te gaan, en de mate waarin onze patienten bereid zijn ons daarin te volgen. Het lijkt me interessant om die Hofstede dimensies ook een los te laten op de hoeveelheid aanvullende diagnostiek die we doen.

Therapeutische consequenties? Moeten we eerst cultuurverandering bewerkstelligen voordat ons antibiotica voorschrijfbeleid verandert? Dan kunnen we nog lang wachten, vrees ik. Vooral stug doorgaan met ons restrictieve antibioticabeleid lijkt me, veel internationale congressen bezoeken, en trots ons antibioticabeleid uitdragen.

https://doi.org/10.1093/jac/dkz312

Vitamine D en/of visolie suppletie bij DM type 2 en chronische nierinsufficiëntie

Opnieuw een interventiestudie met vitamine D. In een substudie van de grote VITAL studie (VITAL staat voor vitamin D and Omega-3 Trial to Prevent and Treat Diabetic Kidney Disease) hebben de onderzoekers  gekeken naar het effect van vitamine D en/of visolie suppletie op de nierfunctie en op albuminurie bij type-2 diabeten.  Net als bij de grotere VITAL studie kregen de patienten vitamine D + visolie, alleen vitamine D + placebo, alleen visolie + placebo of alleen placebo’s. En dat in een zogenaamde 2 x 2 factorial design. Er waren 1312 deelnemers, en na 2 jaar en na 5 jaar werden de nierfunctie en de albuminurie geëvalueerd. De uitgangs-eGFR was gemiddeld 83 ml/min, en in vijf jaar tijd daalde de eGFR naar gemiddeld 73 ml/min, een behoorlijke daling. Deelnemers die vitamine D en/of visolie geslikt hadden deden het in dit opzicht niet beter dan de controlegroepen. Ook de albuminurie nam in alle groepen in gelijke mate toe tijdens de vijf jaar follow-up. Met andere woorden: weer een goed opgezette, placebo-gecontroleerde studie van voldoende power, die geen effect laat zien van vitamine D suppletie op zo’n belangrijke uitkomstparameter als de nierfunctie bij deze groep type 2 diabeten.

Opmerkelijk blijft het natuurlijk dat de afgelopen jaren veel observationeel onderzoek associaties heeft gesuggereerd tussen vitamine D deficiëntie en toegenomen risico op hypertensie, diabetes, cardiovasculaire ziekte, auto-immuun aandoeningen en kanker. En dat heeft ertoe geleid dat we bij veel meer patienten vitamine D bepalen, dat de normaalwaarden zijn opgetrokken, en dat dus steeds meer mensen vitamine D slikken. Deze, en andere gerandomiseerde trials tonen maar weer eens aan hoezeer associatie en causaliteit uiteen kunnen lopen. Er lijkt dus iets anders aan de hand te zijn; misschien hebben met een risico op ziekte ook een risico op een verlaagd vitamine, waardoor dan ook, en is dat verlaagde vitamine D een epifenomeen van iets anders.

Overigens, in deze studie leek de subgroep met een fors verlaagde vitamine D spiegel qua achteruitgang van de nierfunctie weer wel baat te hebben van vitamine D suppletie, maar dit verschil was niet statistisch significant. Wellicht toch een goed idee om dat in een aparte trial nog eens te onderzoeken.

Therapeutische consequenties? Terughoudendheid met vitamine D suppletie lijkt me op zijn plaats, en wellicht alleen reserveren voor die type 2 diabeten die een echte vitamine D deficientie hebben.

En… het lijkt wel of ik een kruistocht tegen vitamine D suppletie aan het voeren ben, dat is niet zo hoor, maar onzinnige vitamine suppletie moeten we vermijden lijkt me. En misschien gaat het adagium baat-het-niet-schaadt-het-niet hier niet helemaal op.

https://doi.org/10.1001/jama.2019.17380

Welk diagnostisch algoritme te gebruiken bij de verdenking op een longembolie?

In de NEJM van 28 nov jl opnieuw een onderzoek waarin een modificatie van het bekend diagnostische algoritme bij verdenking logembolie getes is. In deze Canadese Pumonary embolism Graduated d-Dimer (PEGeD) studie gaan de onderzoekers uit van de aloude Wells score, waarbij ze voor de patiënten met een lagere Wells score een hogere d-dimeer afkapwaarde hanteren, nl 1000 i.p.v. 500 (in ons ziekenhuis 1 i.p.v. 0,5). De gedachte achter deze studie (en achter eerdere, vergelijkbare studies) is dat we met het huidige algoritme eigenlijk te vaak een CT-longembolie aanvragen, met alle nadelige kanten van dien (stralenbelasting, mogelijke contrast overgevoeligheid, maar wat mij betreft vooral: kosten). In de laatste versie van het Acute Boekje van de NIV (2017) ziet het er als volgt uit: bij verdenking longembolie bepalen we de Wells score. Bij Wells score van 4 of minder: d-dimeer bepalen. Indien d-dimeer < 500: geen longembolie, geen CT. Indien d-dimeer > 500: CT om longembolie uit te sluiten. Bij Wells score 4,5 of hoger: altijd CT. Wat is de Wells score ook alweer?

1. Klinische tekenen van trombosebeen (ten minste zwelling en pijn bij palpatie) 3
2. Longembolie waarschijnlijker dan alternatieve diagnose 3
3. Hartfrequentie hoger dan 100/min 1,5
4. Immobilisatie (ten minste 3 dagen) of operatie in 4 voorafgaande weken 1,5
5. DVT of longembolie in voorgeschiedenis 1,5
6. Hemoptoë 1
7. Maligniteit (tot 6 maanden na laatste behandeling of tijdens palliatie) 1

In deze zogenaamde PEGeD studie doen ze eerst de Wells score, en als die 4 of minder is wordt er een d-dimeer gedaan. Als de d-dimeer dan onder de 1000 blijft (en dus niet onder de 500) dan volgt geen CT en gaat de patiënt weer huiswaarts. Bij Wells 0 tot 4 en d-dimeer > 1000 volgt wel een CT. Bij een matig verhoogde Wells scoren van 4.5 tot 6 hanteren ze een afkapwaarde d-dimeer van 500, en bij een Wells score van meer dan 6.5 volgt gelijk CT zonder d-dimeer. In deze Canadese multicenter studie werden 3133 potentiele deelnemers benaderd, er vielen er nogal wat uit, uiteindelijk heeft de analyse betrekking op 2017 patienten. De follow-up 90 dagen. 92.4% van de patienten had volgen het nieuwe algoritme geen longembolie bij initiële presentatie, en geen van deze patienten bleek bij de follow-up na 90 dagen alsnog een longembolie ontwikkeld te hebben. Met andere woorden: het is een veilig diagnostisch algoritme, je mist er geen longembolie mee.  En ze hebben gekeken naar hoeveel CT-scans ze nu uitgespaard hebben ten opzicht van wat ze gedaan zouden hebben als ze het standaard algoritme uit ons acute boekje gevolgd zouden hebben. In deze studie werden bij 2017 patienten 692 CT-scans gemaakt, hadden ze het standaard algoritme gevolgd dan zouden ze 1047 CT scans gemaakt hebben, nu dus 355 minder.

In 2017 verscheen in de Lancet een Nederlands onderzoek, geïnitieerd door Menno Huisman, de zogenaamde YEARS studie, waarbij een vereenvoudigde versie van de Wells score gebruikt werd, en ook bij de lagere scores een d-dimeer afkapwaarde van 1000 gehanteerd werd. Ook dat bleek een veilige benadering. De auteurs van de huidige PEGed studie hebben hun algoritme vergeleken met het YEARS algoritme toegepast op hun patienten, en ze claimen dat ze ten opzichte van de YEARS benadering toch nog 41 CT’s minder hoefden te maken. Eerder is in Nederland ook al gekeken of het uitmaakt of je een leeftijd-afhankelijke afkapwaarde voor d-dimeer hanteert. Ten opzicht van die benadering  zouden ze met het PEGed algoritme nog altijd 173 scans minder gemaakt hebben.

Wat moeten we hier nu allemaal mee? Tja, richtlijnen lopen natuurlijk altijd bij de ontwikkelingen in de wetenschap, en die vasculair geneeskundige jongens en meisjes zitten nu eenmaal niet stil. Welk algoritme nu te gebruiken? En daarbij: de Wells score gebruikt net als de ingekorte YEARS score het item “longembolie waarschijnlijker dan alternatieve diagnose”, telt mee voor 3 punten, en dat blijft natuurlijk toch een tamelijk subjectieve inschatting van de dokter. Kortom, al die algoritmes ontslaan ons niet van de plicht om te blijven nadenken en vooral goed te luisteren naar de patiënt. En dat het onderhand eens tijd wordt voor een revisie van de richtlijn, dat lijkt me wel duidelijk.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa1909159

Tweejaars data doravirine

Voor de behandeling van HIV hebben we inmiddels de beschikking over een enorm arsenaal aan goede middelen. Waarom blijft de ontwikkeling van nieuwe middelen dan steeds maar doorgaan, kun je je afvragen. Nou, in de eerste plaats is het natuurlijk een aantrekkelijke markt, vooralsnog zijn HIV patienten veroordeeld voor het levenslang slikken van medicijnen. Tegelijkertijd stelt dat levenslange gebruik ook hoge eisen aan het bijwerkingenprofiel van deze middelen.

De nieuwe Non-Nucleotide Reverse Transcriptase Remmer (NNRTI) doravirine is sinds juli van dit jaar ook in Nederland beschikbaar. In de Lancet HIV van nov jl worden de 2-jaars data van dit middel gerapporteerd. Het betreft een internationaal dubbelblind gerandomiseerd multicenter onderzoek, 125 ziekenhuizen in 15 landen deden mee, gesponsord door de fabrikant van doravirine. 769 therapie-naïeve patienten werden gerandomiseerd tussen doravirine of de proteaseremmer darunavir, geboosd met ritonavir. Uiteraard daarnaast een RT backbone, meestal Truvada. Er waren relatief veel deelnemers met een uitgangs VL van > 100.000 copies, en vrij veel met een laag CD4 getal bij aanvang, met andere woorden, vrij veel late presenters. Helaas slecht 16% vrouwen.

Na 96 weken hadden 73% van de met doravirine behandelde patienten een ondetecteerbare VL, tegen 66% van de darunavir groep, volgens een intention to treat berekening. Doravirine was dus niet-inferieur, zoals dat heet. Overigens valt op dat deze resultaten in absolute zin niet zo geweldig zijn. In Nederland doen we het real-life volgens de SHM data veel beter: 96% van de mensen die op therapie staan heeft een onderdrukt virus.

Doravirine werd goed verdragen, en resulteerde in een significant lager LDL-c dan darunavir, niet helemaal onverwacht, we weten dat proteaseremmers in dat  opzicht ongunstiger zijn.

De internationale richtlijnen bevelen vandaag de dag aan om te starten met een integrase-remmer bevattend schema, en liefst had je daar dan ook een vergelijking mee gezien. Neemt niet weg dat het middel veilig en zoals dat heet robuust blijkt te zijn, en vrijwel geen interacties met andere medicamenten heeft. Dus wellicht dat het overige enige tijd ook op plaats 1 komt in de richtlijnen. Daar komt bij dat we bij de integraseremmers enige zorg beginnen te krijgen over de gewichtstoename die die middelen lijken te geven.

De studie is natuurlijk industrie-gesponsord, het lijkt me overigens een enorme inspanning om zo’n onderzoek in 15 verschillende landen waaronder Frankrijk, VS, Brazilië, Argentinië en Zuid-Afrika tot een goed einde te brengen. Een van de medeauteurs is Paul Sax, een zeer intelligente en geestige infectioloog uit Boston. Ik kan iedereen zijn HIV-ID blog aanraden.

https://doi.org/10.1016/S2352-3018(19)30336-4

https://doi.org/10.1016/S2352-3018(19)30370-4

https://blogs.jwatch.org/hiv-id-observations/

Laat een reactie achter

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *