Aflevering 4

Onderwerpen: revaccinatie hepatitis B, hypertensie en dementie, hypoglycemie tijdens ziekenhuisopname, vanco-profylaxe voor Clostridium-diarree en nieuwe indicaties voor oude geneesmiddelen.

Revaccinatie bij non-responders op een eerste hepatitis B vaccinatie

Ongeveer 5 – 30% van de immunocompetente mensen die gevaccineerd worden voor hepatitis B heeft geen of een onvoldoende respons op vaccinatie, hetgeen gedefinieerd wordt als een anti-HBs titer van kleiner dan 10 E/L. Risicofactoren voor het uitblijven van een goede respons zijn: mannelijk geslacht, hogere leeftijd, overgewicht, roken, genetische predispositie, en het subcutaan toedienen van het vaccin.

In dit Nederlandse multicenter onderzoek heeft men vier revaccinatie strategieën vergeleken bij mensen die niet of onvoldoende respondeerden op een eerste reeks vaccinaties met een van de gebruikelijke vaccins: Engerix-B of HBVaxPro-10. De standaard vaccinreeks wordt gegeven op tijdstippen 0, na 1 en na 6 maanden. In de controlegroep werden de deelnemers opnieuw 3 x gevaccineerd met het standaardvaccin dat zij eerder gekregen hadden (dus Engerix-B of HBVaxPro-10), en wel op tijdstippen 0, en na 1 en 2 maanden, en telkens intramusculair. De overige drie groepen werden volgens hetzelfde tijdschema intramusculair gevaccineerd met resp. Twinrix, Fendrix of HBVaxPro-40.  Twinrix is een gecombineerd hepatitis A en B vaccin, waarvan in het verleden wel is gebleken dat het effectief kan zijn bij non-responders. Fendrix is een nieuw hepatitis B vaccin met nieuw adjuvans, een monofosforyl lipid en aluminiumzout. HBVaxPro-40 is een vaccin met een hogere dosis antigeen (40 mcg). Fendrix en HBVaxPro-40 zijn geregistreerd voor gebruik bij patienten met eindstadium nierfalen.

Ze hebben voor deze studie 480 deelnemers kunnen recruteren, per groep 114 – 124 deelnemers. Resultaten: ten opzicht van de controlegroep deden Fendrix en HBVaxPro-40 het significant beter. Twinrix deed het ook wel beter, maar dat verschil bereikte geen statistische significantie. Om een indruk te geven: de responspercentages voor de controlegroep 62%, Twinrix 84%, HBVaxPro-40 86% en Fendrix 88%.

Overigens is het wel van belang om daarbij op te merken dat je onderscheid moet maken tussen mensen die in eerste instantie helemaal geen respons vertoonden, en mensen die een onvoldoende respons hadden (tussen de 1 en 9,9 E/L). Die laatste groep deed het in alle vier de revaccinatieschema’s heel goed, en bij die laatste groep viel het onderlinge verschil in responspercentages weg. Het leek er wel op dat de deelnemers die Fendrix of HBVaxPro-40  kregen iets meer last hadden van lokale reacties na de intramusculaire injecties.

Mooi en goed uitgevoerd onderzoek, waarbij ik als HIV behandelaar wel een kanttekening heb. Bij de exclusiecriteria noemen ze zelf-gerapporteerde immuun-gecompromitteerde status. Het lijkt me dat niet of onvoldoende respons op vaccinatie een goede reden is om iemand te testen op HIV, en dat is hier kennelijk achterwege gelaten. Zeker uit het oogpunt van volksgezondheid een gemiste kans, lijkt me.

Therapeutische consequenties? Bij volledige non-respons lijkt het het effectiefste om te revaccineren met Fendrix of HBVaxPro-40, bij matige responders maakt het niet zoveel uit. Overigens komt er een nieuw vaccin aan (Heplisav-B), gebaseerd op een synthetisch oligonucleotide dat afkomstig is van bacterieel DNA, en dat het immuunsysteem activeert via de TLR-9 route, met inductie van cytokinen zoals IL-12 en IFN-alfa. Het zou zomaar kunnen dat dat de toekomst wordt.

Lancet Infect Dis 2019

October 16, 2019

https://doi.org/10.1016/

S1473-3099(19)30417-7

S1473-3099(19)30582-1

Hypertensie behandelen om dementie te voorkomen?

Hoe ligt de relatie tussen cardiovasculaire risicofactoren en het ontstaan van dementie? Dat is al jaren onderwerp van onderzoek, en bedacht moet worden dat de meeste gevallen van dementie mengvormen zijn van vasculaire dementie en de ziekte van Alzheimer. Specifiek naar de relatie tussen hypertensie en latere cognitieve functiestoornissen is al veel onderzoek gedaan, en vaak met wat tegenstrijdige uitkomsten.

In de Lancet Neurology een meta-analyse van een zestal prospectieve cohort onderzoeken, waaronder de bekende Rotterdam-studie. Ze hebben de data op individueel deelnemers niveau geanalyseerd, zodat er eigenlijk sprake is van een soort netwerk-meta-analyse. Ze analyseerden zodoende ruim 31000 deelnemers die bij aanvang een leeftijd hadden van 59.4 – 76.9 jaar. Mediane follow-up varieerde van 7 – 22 jaar, in 3 onderzoeken > 10 jaar follow-up. De deelnemers werden bij aanvang ingedeeld in twee categorieën: normotensief en hypertensief, waarbij hypertensie werd gedefinieerd als systolisch > 140 en/of diastolisch > 90. De normotensieve groep bestond gedeeltelijk uit mensen die al op anti-hypertensieve therapie stonden, en dus blijkbaar al goed behandeld werden.

Gedurende de follow-up ontwikkelden 3728 deelnemers dementie, waarvan 1741 de ziekte van Alzheimer, en dat gedurende ruim 300.000 patiënt-jaren follow-up.  Bij de deelnemers die bij aanvang in de hypertensieve categorie zaten bleek het gebruik van anti-hypertensiva significant te beschermen tegen het ontstaan van dementie: HR 0.88, betrouwbaarheidsinterval 0.79 – 0.98. Bij de normotensieve groep bleek het gebruik van anti-hypertensiva geen invloed te hebben op het voorkomen van dementie. Ze waren bij deze analyse ook in staat om te kijken naar het effect van afzonderlijke anti-hypertensiva: dat bleek geen verschil te maken.

Therapeutische consequentie? Veel ouderen vrezen dementie te ontwikkelen, en als het eenmaal zover is, is er geen bewezen effectieve therapie. Preventie is hier het sleutelwoord. Cerebrovasculaire schade ontstaat in de loop van vele jaren, en effectieve screening van mensen van middelbare leeftijd op cardiovasculaire risicofactoren kon nog wel eens de allerbelangrijkste bijdrage zijn aan het voorkomen van de “tsunami aan dementie”, die overigens vooralsnog uitblijft, wie weet doordat we er al redelijk bovenop zitten. Laten we van overheidswege iedere Nederlander die 50 wordt een electronische bloeddrukmeter cadeau doen, dat kon zomaar eens een kosten-effectieve maatregel zijn.

Lancet Neurol 2019

November 6, 2019

https://doi.org/10.1016/

S1474-4422(19)30393-X

Hypoglycemie op de dag van ontslag uit het ziekenhuis

Soms kom ik onderzoeken tegen waarbij ik echo’s hoor uit mijn eigen opleidingstijd in de jaren 80 van de vorige eeuw, zoals: diabeten niet te scherp instellen in het ziekenhuis, want na ontslag worden ze veel actiever en dan krijgen ze hypo’s. Dat was lang voor de DCCT trial uit 1993 en de UKPDS uit 1998. In deze trials werd eerst bij type 1 en later bij type 2 diabetes aangetoond dat een scherpe instelling daadwerkelijk de kans op m.n. microvasculaire complicaties vermindert. Nadien zijn we veel fanatieker geworden in het nastreven van normoglycemie, hetgeen ook z’n weerslag heeft gekregen in richtlijnen. En de studie uit Leuven waarin normoglycemie op de IC de uitkomsten fors leek te verbeteren deed nog eens een extra duit in het zakje.

Dit stuk uit de J Clin Endo Meta wijst nog maar eens op de gevaren van te lage bloedsuikers bij patienten met diabetes die zijn opgenomen in het ziekenhuis. Het was al bekend dat diabeten een grotere kans hebben op heropname binnen 30 dagen, en dat dat o.a. samenhing met hypo’s tijdens de opname. Dit onderzoek nu kijkt specifiek naar het voorkomen van een hypo (of bijna-hypo) tijdens de laatste 24 uur voor het ontslag uit het ziekenhuis. De auteurs beschikten over data over de jaren 2000 – 2014, en het betreft alle Veteran Administration ziekenhuizen in de VS. Ja, zo kom je natuurlijk wel aan getallen. Nou, ze hebben ruim 800.000 opnames geanalyseerd, en kennelijk beschikten ze dus bij al deze opnames over de bloedsuikerwaarden op de laatste dag van deze opnames. Het betrof vrijwel uitsluitend mannen (veteranen dus), gemiddelde leeftijd 66,8 jaar. Wat blijkt: er is al een toegenomen risico op heropname < 30 dagen vanaf een glucose van 4.8 mmol/L of lager, en een toegenomen risico op overlijden < 30 dagen bij een bloedglucose van 3.7 of lager. En, niet verwonderlijk, naarmate de hypoglycemie tijdens de laatste 24 uur voor ontslag ernstiger was, was de kans op mortaliteit na ontslag groter, bij een diepe hypo (< 2.5) zelf meer dan 2 maal verhoogd.  Het zijn en blijven natuurlijk slechts associaties, maar ze zijn in dit onderzoek, mede door deze extreem grote getallen, wel zeer sterk.

Therapeutisch consequenties? Een liberaal glucose beleid lijkt me zeker bij de oudere klinische patiëntenpopulatie met diabetes alleszins te verdedigen. Diabetes instellen en finetunen doe je in de poliklinische setting, niet in het ziekenhuis.

J Clin Endocrinol Metab 104: 3679–3691, 2019

Vancomycine als profylaxe voor Clostridium diarree.

Nou, dit klinkt nogal gewaagd. Clostridium diff is de meest voorkomende oorzaak van in het ziekenhuis opgelopen diarree, met zo’n 15 gevallen per 10.000 ziekenhuisopnames. En, zoals bekend, Clostridium diarree is sterk geassocieerd met antibiotica gebruik. Bovendien is de aandoening zeer besmettelijk, waardoor er regelmatig uitbraken (een lelijk anglicisme wat mij betreft) plaatvinden in ziekenhuizen of verpleeghuizen. Lange tijd is in Nederland metronidazol het middel van eerste keuze geweest voor de behandeling van dit probleem, en ook de SWAB richtlijn uit 2014 geeft dit aan. Niettemin zijn er nadien een paar goede RCT’s verschenen waarbij vanco oraal toch superieur was aan metronidazol.

OK, maar is voorkomen hier dan ook niet beter dan genezen? Natuurlijk spelen een terughoudend en rationeel antibioticabeleid en adequate ziekenhuis hygiëne de belangrijkste rol bij preventie.

In CID een onderzoek dat gedaan is in een groot algemeen ziekenhuis in North Carolina. Het betreft een RCT waarvoor patiënten geselecteerd werden met een hoge a priori kans op het oplopen van Clostridium diarree. Wat waren dat voor patiënten? Ze waren 60 jaar of ouder, en ze waren < 30 dagen voor de huidige opname ook al een keer opgenomen geweest en hadden toen ook systemische antibiotica gekregen. Bovendien kregen ze tijdens de actuele opname opnieuw systemisch antibiotica toegediend. Als ze dan > 72 uur opgenomen waren, werden ze gevraagd om deel te nemen aan dit onderzoek. Er waren enkele voor de hand liggende exclusiecriteria zoals actueel metronidazol gebruik of allergie voor vanco. Vervolgens werden ze gerandomiseerd tussen 1 dd 125 mg vanco per os of geen profylaxe. Deze vanco dosering werd doorgegeven zolang de patienten systemisch antibiotica kregen, en de vanco werd nog doorgegeven tot 5 dagen na het stoppen van deze antibiotica.

In beide groepen (wel/geen profylaxe) zaten 50 deelnemers. In de controlegroep kregen 6 van de 50 patienten Clostridium diarree, in de vanco groep 0 van de 50. Hetgeen een statistisch significant verschil was. Geen van de vanco-profylaxe patienten ontwikkelde dragerschap van VRE (vanco-resistentie enterococcen), iets waar men tevoren wel bang voor was. De interventie leek ook kosten-effectief, en dat kan ik mij wel voorstellen.

Wat moeten wij hier nu van denken? Het lijkt contra-intuïtief om een antibiotica-gerelateerde complicatie te voorkomen door nog meer antibiotica te geven. Door vanco te geven ben je uiteraard bang het microbioom nog meer te verstoren, en dus meer VRE dragerschap te induceren.

Het begeleidende editorial is ook kritisch: het is een kleine studie, lange-termijn effecten zijn niet duidelijk. En fidaxomycine, een zeer effectief anti-Clostridium  smalspectrum middel zou theoretisch veiliger en effectiever kunnen zijn, eventueel ook in de profylactische setting.

Therapeutische consequenties: voorlopig niet, lijkt me, ofschoon ik het wel een dappere in innovatieve studie vind, maar de getallen zijn te klein om vergaande conclusies te trekken.

DOI: 10.1093/cid/ciz966

Nieuwe indicaties voor oude geneesmiddelen?

Altijd een interessant onderwerp wat mij betreft. Immers, oude en vertrouwde medicijnen hebben een bijwerkingenprofiel dat we goed kennen, we hebben er als dokters vaak een vertrouwd gevoel bij, en ze zijn over het algemeen heel goedkoop.

Zou metformine een optie kunnen zijn ter preventie van sikkelcelcrisis? En hoe bedenk je zoiets? Welnu, van metformine is beschreven dat het de concentratie van HbF verhoogt, en het zou ook nog eens anti-inflammatoire effecten hebben en de productie van NO verhogen, allemaal eigenschappen die potentieel gunstig zouden kunnen zijn bij sikkelcelziekte. Hydrea bijvoorbeeld verhoogt ook de HbF concentratie, en daaraan wordt de gunstige werking ter voorkoming van sikkelcelcrisis toegeschreven. In dit paper in Blood hebben de auteurs gebruik gemaakt van de enorme database van ziektekostenverzekeraar Medicaid, en uit een totaal van 23 miljoen verzekerden heeft men 365 patienten gelicht met de diagnose sikkelcelziekte en diabetes mellitus. 142 van deze patienten gebruikten metformine, 315 hadden geen metformine. Gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en Charlson Comorbidity Index hadden de metformine-gebruikers in de follow-up periode significant minder ziekenhuisopnames en SEH bezoeken. De auteurs hebben hun best gedaan om de data zo zuiver mogelijk te interpreteren, niettemin blijft het natuurlijk een nogal grofkorrelige benadering met talrijke potentiele confounders. Retrospectief observationeel database onderzoek, dus je kunt alleen iets zeggen over associaties, het onderzoek is dus eigenlijk louter hypothese-genererend. Desondanks een interessante observatie die mijns inziens nader onderzoek rechtvaardigt in de zin van een RCT. Vraag is dan natuurlijk met zo’n middel als metformine: wie gaat dat betalen?

En dan: colchicine. Een intrigerend middel, een alkaloide uit de herfsttijloos zoals ik ooit leerde bij het tentamen farmacologie, en van oudsher in gebruik als effectief middel bij jichtaanvallen. Maar ook effectief ter preventie van recidiverende pericarditis en zeer effectief ter preventie van FMF-exacerbaties. Het schijnt overigens ook nog in de landbouw gebruikt te worden om het Engelse raaigras op te kweken waar onze weilanden zo knal groen door zien, en die een bedreiging is voor de biodiversiteit, zoals mijn vriend en bioloog Piet mij wist te vertellen.

Maar goed: in de New England Journal een grote RCT, placebo-gecontroleerd, waarin 4745 patienten na een recent myocardinfact onderzocht werden. Gemiddelde leeftijd 61 jaar, 19% vrouw, 73% blank, 30% rokers, 20% diabetes. Tamelijk gemiddelde populatie lijkt me. Exclusiecriteria: EF < 35%, recent CVA, type 2 infarct of recent CABG. 93% onderging een PCI, en bijna alle deelnemers stonden op een statine en dubbele plaatjesaggregatieremming. De colchicine dosis was 1 dd 0,5 mg. Het primaire composiet eindpunt bestond uit cardiovasculair overlijden, hartstilstand, myocardinfarct, CVA of opnieuw PCI.  Na 22 maanden was dit eindpunt opgetreden in 5.5% van de colchicine gebruikers versus in 7.1% van de placebogroep. Vooral CVA en recidief AP kwamen veel minder vaak voor in de colchicine groep. Er was geen verschil in bijwerkingen. Opmerkelijk: de colchicine-gebruikers hadden geen lager CRP dan de controlegroep. Colchicine  lijkt dus een effectieve en goedkope add-on als secundaire preventie van myocardinfarct, en met een ARR van 1.5% kom je uit op een NNT van 62, dat is redelijk.

Uiteraard zullen deze resultaten bevestigd moeten worden, waarbij ik hoop dat bij toekomstig onderzoek er ook wat diepgravender gekeken wordt naar de inflammatoire cascade. Potentieel probleem lijkt mij nog wel de interacties die colchicine heeft met andere geneesmiddelen. Colchicine is een substaat voor CYP 3A4 en P-glycoproteine, en kan in de praktijk nogal eens lastig zijn.

Badawy SM, Payne AB Blood Adv. 2019 Nov 12;3(21):3297-3306.

doi: 10.1182/bloodadvances.2019000838.N Engl J Med 2019 Nov 16; [e-pub]. (https://doi.org/10.1056/NEJMoa1912388

Laat een reactie achter

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *