Aflevering 3

Onderwerpen: lichaamsbeweging en mortaliteit, oudere artsen schrijven langere antibioticakuren voor, PTSS en levensbedreigende infecties, antihypertensiva voor het slapen

Objectief gemeten lichaamsbeweging en mortaliteit

Dat het gezond is om regelmatig te bewegen wisten we natuurlijk al enige tijd. Vele onderzoeken hebben een associatie aangetoond tussen de mate van lichaamsbeweging en de kans op cardiovasculaire ziekte, kanker en totale mortaliteit (1-3). Waarom dan in de BMJ alweer een onderzoek naar deze kwestie?

Nou, in deze meta-analyse is uitsluitend gekeken naar studies waarin de objectief gemeten mate van lichaamsbeweging van de deelnemers in ogenschouw is genomen. Argument voor deze studie is dat onderzoeken totnogtoe uitsluitend uitgingen van de zelf-gerapporteerde mate van lichaamsbeweging, en dat wordt nogal eens overschat. In deze meta-analyse zijn 8 studies opgenomen, met in totaal 36.383 deelnemers die allemaal gedurende ten minste 4 dagen , ten minste 10 uur per dag, een zgn accelerometer, zeg maar stappenteller, droegen. Gemiddelde leeftijd 62.6 jaar, mediane follow-up duur 5,8 jaar. Op grond van het gemeten activiteiten niveau werden de deelnemers ingedeeld in zes groepen: van een zittend leven leidend tot hoog inspanningsniveau. Ten opzicht van de zittende deelnemers was de HR op overlijden voor alle inspanningsniveau’s significant afgenomen: voor licht inspanningsniveau HR 0.48, voor het hoogste inspanningsniveau 0.27! Deze HR zijn nog weer veel lager dan wat uit eerdere onderzoeken kwam die afgingen op zelf-gerapporteerde inspanningsniveau’s. Dit onderstreept opnieuw het grote belang van bewegen voor de gezondheid. NB: voor veel covariabelen hebben ze gecorrigeerd, waaronder roken (niet onbelangrijk). Terecht waarschuwen de auteurs voor een zogenaamde omgekeerde causaliteitsbias: dat het dus niet zo is dat meer bewegen leidt tot betere gezondheid, maar dat ongezonde mensen nu eenmaal minder bewegen. Toch lijkt dat niet helemaal op te gaan, omdat i.p. alleen gezonde ouderen geselecteerd werden.

Therapeutische consequenties: je kunt met een gerust hart blijven hameren op het belang van bewegen, waarbij matige inspanning (wandelen etc) al een behoorlijk effect heeft. En als gadgets je helpen om in beweging te komen: doen! (zelf hou op alle ritjes op mijn racefiets bij met de Runkeeper app; kinderachtig, maar wel leuk)

BMJ 2019;366:l4570

http://dx.doi.org/10.1136/bmj.l4570

1 Moore SC, Lee I-M, Weiderpass E, et al. Association of Leisure-

Time Physical Activity With Risk of 26 Types of Cancer in 1.44

Million Adults. JAMA Intern Med 2016;176:816-25. doi:10.1001/

jamainternmed.2016.1548

2 Mora S, Cook N, Buring JE, Ridker PM, Lee I-M. Physical activity

and reduced risk of cardiovascular events: potential mediating

mechanisms. Circulation 2007;116:2110-8. doi:10.1161/

CIRCULATIONAHA.107.729939

3 Lee I-M, Shiroma EJ, Lobelo F, Puska P, Blair SN, Katzmarzyk PT, Lancet

Physical Activity Series Working Group. Effect of physical inactivity

on major non–communicable diseases worldwide: an analysis of

burden of disease and life expectancy. Lancet 2012;380:219-29.

doi:10.1016/S0140-6736(12)61031-9

Oudere artsen schrijven langere antibioticakuren voor

Het terugdringen van antibiotica resistentie blijft een belangrijk thema, en de totale expositie van ons micromilieu aan antibiotica bepaalt de selectiedruk en dus het ontstaan van resistente bacteriestammen.  De totale expositie aan antibiotica hangt af van de hoeveelheid voorgeschreven antibioticakuren en de duur van deze kuren. Lange tijd is het voor veel infecties onduidelijk geweest hoe lang je nu eigenlijk mest behandelen. De meeste richtlijnen omtrent duur van antibiotica waren gebaseerd op expert opinion. Toch zijn er de laatste jaren steeds meer onderzoeken gepubliceerd waaruit blijkt dat veel voorkomende infecties zoals luchtweg- en urineweginfecties korter behandeld kunnen worden dan in de meeste richtlijnen wordt aangegeven.

In dit onderzoek uit Ontario, Canada, heeft men gedurende een jaar alle antibiotica voorschriften door huisartsen bekeken. Ze maakten gebruik van een grote databank van alle openbare apotheken en combineerden dat met data van de ziektekostenverzekering. Het betrof voorschriften van 10.616 huisartsen, die met elkaar in dat jaar (2016) 5.6 miljoen antibiotica-kuren voorschreven. Ik heb het even nagezocht: in 2016 woonden er 13.8 miljoen mensen in Ontario, zodat je met 5.6 miljoen antibioticakuren toch wel een groot deel van de bevolking aan antibiotica hebt blootgesteld.

De huisartsen werden verdeeld in early career (< 11 jaar praktiserend), mid-career (11 – 24 jaar) en late career (> 24 jaar praktiserend). De meeste kuren werden voorgeschreven voor 7 – 8 dagen. Het blijkt dan dat late-career huisartsen langduriger a.b. kuren voorschrijven dan hun jongere collega’s, met een OR van 1.44, en na multivariate regressie 1.48. De auteurs hebben daarbij gecorrigeerd voor praktijkgrootte, complexiteit van de patiëntenpopulatie. Ze verklaren het verschil vooral door een verschil in opleiding, waarbij recenter opgeleide artsen beter op de hoogte zouden zijn van het feit dat kortere antibioticakuren even effectief en wellicht veiliger zijn.

In een begeleidend editorial wordt nog een gememoreerd dat veel termijnen in de geneeskunde gebaseerd zijn op de traditionele indeling van het jaar in weken, waarbij keizer Constantijn ooit verordonneerd heeft dat een week zweven dagen telt. In een fraaie tabel laat de schrijver zien dat voor veel infecties inmiddels de evidence voor kortere antibioticakuren is aangetoond:

CAP: 3 to 5 dagen

HAP 7 tot 8 dagen

Gecompliceerde uwi: 5 tot 7 dagen

Gramneg bacterieemie: 7 dagn

Cellulitis: 5 tot 6 dagen

Nu komt veel van deze evidence van de laatste 10 jaar, dus of opleiding hier nu zo veel mee te maken heeft, dat waag ik te betwijfelen. Het lijkt me eerder een pleidooi voor education permanente, en misschien dat dat er bij de oudere huisartsen een beetje bij in schiet?

Mijn indruk is overigens dat onze Nederlandse huisartsen het helemaal niet slecht doen, zeker niet in vergelijking met hun Europese collega’s: uitgedrukt in DDD’s schrijven onze huisartsen de minste antibiotica voor , op de huisartsen in Estland na (registratieprobleem?). Dat we in Nederland in een oase leven van relatief geringe resistentieproblematiek hebben we te danken aan het terughoudende voorschrijfbeleid van onze huisartsen.

Ik vraag me af of er in de Nederlandse ziekenhuizen nog winst te behalen valt, ons A-team moet toch regelmatig adviseren de antibiotica korter te geven dan voorschrijver nodig achtte. Of oudere ziekenhuisspecialisten nu ook geneigd zijn om meer en/of langduriger en/of meer breedspectrum a.b. voor te schrijven, dat is natuurlijk wel een interessante vraag, maar tegelijkertijd heel lastig te onderzoeken. Er zijn bij elke klinische patiënt zoveel behandelaren betrokken dat het lastig te traceren is op wiens gezag een bepaald voorschrift tot stand gekomen is.

Dus naast het adagium: breed als het breed moet, smal als het smal kan, moet ook het adagium: lang als het lang moet, maar kort als het kort kan nageleefd worden.

In dat opzicht is dit artikel wellicht een aardige wake-up call

Clinical Infectious Diseases 2019;69(9): 1467–75

http://DOI: 10.1093/cid/ciy1130

Clinical Infectious Diseases  2019;69(9):1476–9

http://DOI: 10.1093/cid/ciy1134

PTSS en het risico op levensbedreigende infecties

Een posttraumatisch stress syndroom kan nog jarenlang een verhoogde incidentie van somatische ziekte met zich mee brengen. Dit is weer een onderzoek uit Zweden, waar men met nationale databanken allerlei interessant correlatie onderzoek doet. In dit onderzoek is men nagegaan of mensen met een PTSS diagnose in de jaren na deze diagnose vaker een levensbedreigende infectie doormaken. Levensbedreigende infectie werd gedefinieerd als sepsis, endocarditis, meningitis of een ander centrale zenuw stelsel  infectie.

Uit het Zweeds Nationale Patienten Register kon men alle mensen die in Zweden geboren  waren en die tussen 1987 en 2013 een diagnose kregen van een stress-gerelateerde aandoening. Dat waren er 156.537! Dit betreft zowel klinische als poliklinisch diagnosen. Dit cohort hebben ze vervolgens kunnen linken aan andere nationale databanken. Ze hebben de groep van 156.537 mensen nog wat opgeschoond (jonger dan 5 jaar alsmede incomplete gegevens werden er uitgegooid), en 144.919 mensen werden geanalyseerd. Bovendien hebben ze er een tweetal case-control onderzoeken van gemaakt:

Een cohort van index patienten die vergeleken werden met broers of zusters

Een tweede cohort waarin aan elke indexpatient 10 voor leeftijd en geslacht gematchte controlepersonen gekoppeld werden. Uiteindelijk hebben ze ook nog de databank van medicatievoorschriften gelinkt aan de indexpatienten, en gekeken wei er een SSRI kreeg voorgeschreven voor een stress-gerelateerde aandoening zoals PTSS.

Bij de analyse heeft men nog voor allerlei cofactoren gecorrigeerd, zoals opleidingsniveau, inkomen, en comorbiditeit. Na deze correcties komt men tot een HR van 1.92 voor het doormaken van een levensbedreigende infectie na een PTSS. Kortom, het lijkt erop dat het doormaken van een psychotrauma dat leidt tot een PTSS het risico op het ernstige infectie behoorlijk verhoogt. Dat geldt nog temeer wanneer dat psychotrauma al op jonge leeftijd heeft plaatsgevonden.

En, heel interessant, als ze de groep er uit lichten die voor de PTSS een SSRI kregen voorgeschreven, dan verdwijnt deze associatie volledig! HR wordt dan 0.83!

Dit is een heel groot onderzoek, maar het blijft natuurlijk een observationele cohort studie, en ook al heeft men zo goed mogelijk getracht te corrigeren voor allerlei confounders, het blijven slechts associaties.

In een begeleidend editorial wordt nog eens gememoreerd dat er al heel wat onderzoek gedaan is naar PTSS en het risico op hart en vaat ziekten en auto-immuun aandoeningen. De schrijver vraagt terecht nog eens aandacht voor het grote belang van behandeling van een PTSS, en deze studie lijkt voor het eerst te suggereren dat het behandelen van een PTSS met  een SSRI de somatisch gevolgen van zo’n PTSS kan mitigeren.

Hoog tijd om afscheid te nemen van het dualisme, het door Descartes zo scherp gemaakte onderscheid tussen lichaam en geest. Blijft natuurlijk interessant de vraag welke mechanismen hier achter schuilen. De hypothalamus/hypofyse/bijnier as wordt daarbij steeds genoemd, en ook is wel gesuggereerd dat een afwijkende cytokinen respons een rol speelt.

In PNAS stond eerder dit jaar een interessante studie waarin men gekeken heeft naar de expressie van het FKBP5-gen. Veroudering en stress zijn geassocieerd met een toegenomen expressie van dit gen, en dat leidt dan weer tot activatie van het NFkappaB, een soort universele inflammatie-inducer. De onderzoekers hadden de beschikking over een drietal cohorten, en ze konden significante associaties aantonen tussen depressie, PTSS, myocardinfarct en deze FKBP-5 expressie. Gedachte daarbij is dat stress, maar ook depressie of veroudering, leidt tot veranderingen in het epigenoom, waardoor de FKBP-5 expressie, en daarmee inflammatie, toenemen. Ook hier weer louter associaties, maar ze wijzen wel allemaal dezelfde kant op.

Therapeutische consequenties:

Het goed behandelen van depressie en PTSS kan ook het somatisch welzijn verhogen, dat zou de voorzichtige conclusie toch wel kunnen zijn.

En als je meer wilt weten over het epigenoom, zie de verwijzing naar een recent overzichtsartikel in het NTvG

BMJ 2019;367:l5784

http://dx.doi.org/10.1136/bmj.l5784

BMJ 2019;367:l6036 doi: 10.1136/bmj.l6036

www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1816847116

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D4123

Is het beter om bloeddrukmedicatie voor het slapen in te nemen?

Deze kwestie is al lang onderwerp van debat. Het is al eerder aangetoond dat bij 24 uurs RR meting het nachtelijke RR niveau een grotere voorspellende waarde heeft voor het optreden van cardiovasculaire eindpunten dan het gemiddelde 24 uur RR niveau. Zogenaamde “non-dippers”, die dus geen of onvoldoende nachtelijke bloeddrukdaling hebben, lopen een significant groter risico op complicaties. Een klein onderzoek klein onderzoek had al eens het verschil van innamemomenten ’s ochtends en voor het slapen bekeken op eindpunten.

Nu in de Eur Heart Journal een grote, gerandomiseerde trial uit Galicie, Noord-West Spanje. Door een groot samenwerkingsverband van > 200 eerstelijns artsen en onderzoekers van het universiteitsziekenhuis van Vigo. Ze hebben 19.084 hypertensie patienten geincludeerd, die werden gerandomiseerd tussen medicatieinname ’s ochtends na het ontwaken of ’s avonds voor het slapen. De RR werd voor aanvang van de behandeling gemeten met 2 x 24 h ambulante bloeddrukmonitoring. De keuze van antihypertensiva werd door de deelnemende artsen zelf bepaald, maar wel steeds op grond van vigerende richtlijnen. In de loop van de studie werd jaarlijk een 49h RR meting gedaan, soms vaker indien het RR niveau dat noodzakelijk maakte.

De patienten waren gemiddeld 60,5 jaar oud, en de groepen waren evenwichtig verdeeld qua leeftijd, geslacht, BMI, DM type2, CNI, roken en eerder cardiovasculaire events. In beide groepen had 57% van de deelnemers reeds antihypertensieve therapie bij aanvang van de studie.

Bij de deelnemers die de medicatie voor het slapen innamen was de gemiddelde 48h RR significant lager, waarbij niet alleen de nachtelijk RR lager was, maar ook de RR overdag.

De resultaten qua eindpunten: HR voor totale mortaliteit 0.55, cardiovasculaire mortaliteit 0.44, CVA 0.51, coronaire events 0.56. Dat lijkt toch wel een opvallend groot effect. Dit is de eerste grote, goed-gepowerde studie die specifiek kijkt naar het innamemoment van anti-hypertensiva en het effect op harde eindpunten. De studie was onderzoeker-geinitieerd, niet gesponsord door een farmaceutische industrie, en lijkt mij netjes uitgevoerd. Toch heb ik aan de hand van de Kaplan-Meier curve nog even de ARR na 6 jaar follow-up berekend: 3.5%. Dat relativeert de conclusie toch wel weer wat.

Therapeutische consequenties: ja, het lijkt een zinnig advies om de antihypertensieve therapie voor het slapen te nemen, ofschoon we daar natuurlijk ook weer geen wonderen van moeten verwachten.

European Heart Journal (2019) 0, 1–12

doi:10.1093/eurheartj/ehz754

Laat een reactie achter

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *