Aflevering 6

Telomeerlengte eerstejaars AIOS, oseltamivir, rifampicine bij diabetische voet, TDM betalactam antibiotica

Telomeerlengte bij eerstejaar AIOS

De evolutie heeft ons uitgerust met dubbelstrengsDNA, in de bekende dubbele helix vorm. Bij elke celdeling worden de DNA strengen van elkaar gescheiden en wordt via een zeer complex proces met onder andere DNA polymerase elke streng gedupliceerd. Door de om-en-om rangschikkling van de baseparen zou je bij elke celdeling een stukje van het chromosoom kwijtraken, ware het niet dat het uiteinde van het chromosoom een hele rits nonsens-DNA bevat, dat nergens voor codeert, en alleen bedoelt lijkt te zijn om het verlies aan baseparen niet ten kost te laten gaan van genetische informatie. Deze uiteinden worden telomeren genoemd en dit gedeelte van het DNA wordt in kiembaancellen en in kankercellen weer in stand gehouden door een bijzonder DNA polymerase: telomerase. Het korter worden van deze telomeren bij elke celdeling wordt wel gezien als de ultieme uiting van veroudering van een organisme. Telomeerverkorting neemt toe onder invloed van stressfactoren zoals inflammatie, maar ook andere vormen van stress spelen hierbij een rol.

In het tijdschrift Biological Psychiatry, dat ik ook niet elke maand lees, een opmerkelijk artikel over de telomeerlengte-afname die wordt waargenomen bij AIOS gedurende het eerste jaar van hun opleiding. Een medisch specialistische opleiding wordt algemeen gezien als zeer veeleisend en belastend met veel psychische stress. In het kader an de zogenaamde Intern Health Study werden AIOS uit 55 verschillende Amerikaans ziekenhuizen benaderd, en 250 daarvan waren bereid om met deze studie mee te doen. Bij het begin van de studie, en dus ook bij het begin van de medisch specialistische opleiding,  werd een  speeksel-monster afgenomen voor DNA-analyse, en na een jaar werd dit onderzoek herhaald. De uitgangs-telomeerlengte correleerde negatief met een meer stressvolle vroege jeugd en met een hoge mate van neuroticisme. Deze gegevens werden overigens verkregen via vragenlijst-onderzoek. Na een jaar in opleiding te zijn geweest waren de telomeren gemiddeld 143.5 baseparen korter geworden. Dit hebben ze vergeleken met data uit een meta-analyse, waaruit blijkt dat mensen van dezelfde leeftijd in een jaar tijd ongeveer 25 baseparen aan telomeren inleveren.

Bovendien bleek de verkorting van telomeren bij de eerstejaars AIOS met name samen te hangen met het aantal gewerkte uren per week: vanaf 61 uur per week of meer nam het effect toe, en bij 75 uur of meer wat het effect overduidelijk. Tja, dat is wel schrikken! Moeten we nu vrezen dat door de zeer intensieve werkomstandigheden van onze AIOS hun levensverwachting daadwerkelijk is afgenomen? Misschien zijn de omstandigheden in de VS niet helemaal vergelijkbaar met de Nederlandse omstandigheden, waar we al sinds jaren een werktijdenbesluit hebben (en waar AIOS overigens best vaak overheen gaan). Bovendien, de oudere generatie medisch specialisten heeft in hun opleidingstijd dergelijke werkweken wellicht wel gehad, en het blijkt dat medisch specialisten die hun pensioengerechtigde leeftijd halen gemiddeld 87.9 jaar oud worden, dat is weer 6 jaar langer dan de gemiddelde Nederlandse man. Mogelijk is dat een troost?

Therapeutische consequenties? Het is een interessante observatie, en het geeft nog weer eens een extra, “biologische” motivatie voor AIOS en supervisoren om het onderwerp werkstress bespreekbaar te houden.

DOI: 10.1016/j.biopsych.2019.04.030

DOI: 10.1016/j.biopsych.2019.08.019

Oseltamivir bij de behandeling van influenza

De vraag of oseltamivir nu echt effectief is bij influenza hangt al jaren boven de markt. Luc Bonneux, epidemioloog en tot voor kort prominent columnist in Medisch Contact heeft zich altijd zeer kritisch uitgelaten over de trials die moesten aantonen dat oseltamivir effectief is: hij vindt het methodologisch slecht uitgevoerd onderzoek, vrijwel steeds door de fabrikant gesponsord, en met dikwijls een foutieve interpretatie van de data. Dat heeft richtlijncommissies er niet van weerhouden om het middel wel te adviseren , met name bij kwetsbare patienten zoals ouderen, bij voorkeur < 48 uur na het ontstaan van de klachten. In 2015 verschenen 2 meta-analyses van de door de fabrikant gesponsorde placebo-gecontroleerde onderzoeken. Een meta-analyse concludeerde dat oseltamivir leidt tot een significante afname van de ziekteduur met 17,8 uur, maar een Cochrane review van dezelfde trials was het daar weer niet mee eens, en concludeerde tot geen effect. Tja, wat moet je dan als simpele clinicus? Ik riep steeds dat we het eigenlijk niet wisten, en dat, als er al een effect was, dit waarschijnlijk toch heel gering was.

Nu is er in de Lancet een nieuwe trial verschenen, niet door de fabrikant gesponsord, maar gesponsord door de EU. Deze studie is gedaan in de eerste lijn, in 15 verschillende Europese landen, gedurende 3 opeenvolgende griepseizoenen. Nou, dat belooft wat, dacht ik, nu zullen we het weten.

De patienten hadden een influenza-achtig ziektebeeld als er sprake was van zelf-gerapporteerde koorts, respiratoire symptomen en systemische symptomen zoals hoofdpijn, spierpijn, zweten, koude rillingen of moeheid. De klachten moesten minder dan 72 uur aanwezig zijn. Er werden 5501 patienten gescreend, en uiteindelijk werden er 3059 patienten geëvalueerd. Ze werden gerandomiseerd tussen “care as usual” + oseltamivir of alleen “care as usual”. NB: het is dus een open label studie, zonder placebo groep! Uitkomsten: oseltamivir verkort de duur van de ziekteverschijnselen met gemiddeld 1 dag, maar bij ouderen, bij ziekere patienten, bij patienten met veel comorbiditeit, of bij patienten die al langer klachten hadden, kon die verkorting van ziekteduur oplopen tot 2 a 3 dagen. Er werd bij alle patienten een PCR op influenza ingezet op een keel- en neusswab, en merkwaardig genoeg maakte het voor het effect van oseltamivir niet uit of de PCR positief was of niet. De auteurs betogen dat de PCR op influenza slechts bij een kwart van de patienten positief is als je een significante antistof-titerstijging op gepaarde monsters als gouden standaard hanteert. Maar goed, die vermeende geringe sensitiviteit van de PCR zal in beide groepen dan toch wel overeenkomen, dus dat vind ik niet zo’n sterk argument.

Overigens, de vermeende bijwerking van oseltamivir, misselijkheid en braken, kwam in beide groepen, de actieve groep en de controlegroep, even vaak voor.

Dit lijkt me overigens wel een goed uitgevoerd onderzoek, en bovendien een gigantische klus om in 15 landen gedurende 3 griepseizoenen zoveel deelnemers in de eerste lijn te recruteren, en daarmee kunnen de onderzoekers wel gecomplementeerd worden. En dat het eventuele effect van oseltamivir met name tot uiting komt bij kwetsbare patienten, dat lijkt intuïtief wel plausibel.

Maar waarom is er voor gekozen om een open label trial te doen? Ze verdedigen dit door aan te voeren dat dit het meest overeenkomt met “real-life” practice, maar een trial is nu eenmaal geen real-life practice, dus als je dan toch een RCT doen, doe het dan goed, zou ik zeggen. Nu valt nooit te weerleggen dat de waargenomen effecten toch placebo-effecten zijn, zeker bij zachte eindpunten als zelf-gerapporteerd herstel. Helaas, controverse nog steeds niet opgelost. Het enige wat we nu wel zeker weten is dat oseltamivir niet tot meer misselijkheid en braken leidt dan influenza op zichzelf. Therapeutische consequenties? Eigenlijk niet, we zullen de richtlijnen dus maar blijven volgen, in de wetenschap dat het ultieme bewijs voor de werkzaamheid van oseltamivir nog steeds niet geleverd is. Overigens is er nu in de VS een levendige discussie gaande of oseltamivir over the counter beschikbaar moet komen, met invullen van een vragenlijst in de apotheek, juist om het middel zo vroeg mogelijk na het begin van de klachten te starten. Dat lijkt me nog eens een mooie setting om een placebo-gecontroleerd onderzoek te doen.

DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32982-4

Rifampicine bij diabetische voet

De behandeling van een diabetisch voetulcus is en blijft een enorme uitdaging, waarbij het voorkómen van amputatie voor de patiënt natuurlijk essentieel is. Als het goed is wordt een patient met diabetische voet in een multidisciplinair team behandeld, met de vaatchirurg en de internist als hoofdrolspelers. En al gauw is het dan nodig om met antibiotica te behandelen, vanwege een bewezen of vermoedelijke osteomyelitis. Het advies om een diepe wondkweek af te nemen, bij voorkeur door middel van een botbiopt, wordt in de praktijk helaas lang niet altijd gevolgd. Gevolg is dat je dan vaak niet zeker weet met welke verwekker je te maken hebt, in aangewezen blijft om empirische therapie.

In dit stuk in de JAMA een observationele studie naar het gebruik van rifampicine als add-on antibioticum, en het effect daarvan op een voor de patient zeer belangrijke uitkomst-parameter: amputatie. Het onderzoek is observationeel en retrospectief, waarbij de auteurs gebruik gemaakt hebben van de enorme database van het Veterans Administration netwerk. Ze hebben alle patienten bekeken die tussen 2009 en 2013 de diagnose diabetische voet hadden, en daarvoor behandeld werden met antibiotica. Dat waren in totaal 6174 patienten, en 130 daarvan kregen naast de gebruikelijke antibiotica ook rifampicine. Rifampicine is een tamelijk uniek antibioticum, want het penetreert in osteoblasten en behoudt ook intracellulair antimicrobiele activiteit. Bovendien penetreert rifampicine in biofilms, hetgeen ook van belang is bij de behandeling van osteomyelitis. Bij de behandeling van prothese-infecties is het middel daarom al veel langer gemeengoed, maar ook bij natieve osteomyelitis zou de vorming van biofilms een rol kunnen spelen.

Oke, 130 van de 6174 patienten kregen dus rifampicine naar de gebruikelijke antibiotica. De follow-up duur was 2 jaar, met als eindpunt overlijden of amputatie, of een combinatie van die twee. In de rifampicine groep bij 17.7% amputaties, in de controlegroep bij 23 %. 10.8% van de rifampicinegroep was na 2 jaar overleden, versus 17.5% van de controlegroep. Deze verschillen waren statistisch niet significant, maar wanneer ze keken naar het gecombineerde eindpunt amputatie of overlijden, werd wel significantie bereikt: 26.9% in de rifampicinegroep tegen 37.2% in de controlegroep. Overigens waren de patienten die met rifampicine behandeld werden iets jonger (62.2 vs 64.9 jaar), en hadden ze minder comorbiditeit. De auteurs veronderstellen dat er nogal eens van rifampicine werd afgezien vanwege de interactie met bijvoorbeeld vitamine K antagonisten.

De SWAB heeft geen aparte richtlijn voor de behandeling van de diabetische voet, en de NIV-richtlijn diabetische voet doet geen uitspraak over de keuze van antibiotica. De SWAB adviseert bij osteomyelitis (dus zonder dat er sprake is van diabetes) geen rifampicine.

Al met al wat mij betreft wel een interessante observatie, en ik begrijp dat er in de VS inmiddels een RCT van start is gegaan naar het effect van het toevoegen van rifampicine aan de gebruikelijke antibiotica bij diabetische voet. We houden het in de gaten. Ik vermoed overigens dat er in het huidige DOAC tijdperk minder vaak sprake zal zijn van interacties van rifampicine met de dikwijls uitgebreide comedicatie van diabeten. Over de dosering van rifampicine gaan we, zeker waar het TB betreft, de komende jaren ongetwijfeld nog veel meer hoeren.

Voor nu: bij een bedreigde diabetische voet, waarbij veel afhangt van adequate antibiotische therapie om amputatie af te wenden, zou ik niet schromen om rifampicine toe te voegen als er geen contra-indicaties zijn.

DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2019.16003

Continue infusie betalactam antibiotica

Uit in-vitro onderzoek en uit dierexperimenteel onderzoek is al lang bekend dat het effect van betalactam antibiotica sterk afhangt van de tijd waarin de concentratie van het antibioticum boven de MIC van het micro-organisme is. Dat is bij betalactam antibiotica heel anders dan bijvoorbeeld bij aminoglycosiden, waarbij het effectiever en veiliger is om kortdurend een hoge concentratie te hebben. Deze middelen hebben namelijk een zogenaamd post-antibiotisch effect, waardoor de bacteriën, ook nadat het antibioticum zich niet meer in het milieu bevindt, voor lange tijd het loodje leggen. Dat is de reden dat we al sinds vele jaren gentamycine en tobramycine eenmaal daags doseren. Bovendien zijn deze middelen dan minder nefro- en ototoxisch. Nu is die hele farmacologie van antibiotica, met de zogeheten farmacokinetiek/farmacodynamiek relaties, een vrij theoretisch verhaal wat mij betreft, en voornamelijk gebaseerd op dierexperimenteel onderzoek. In de Journal of Antimicrobial Chemotherapy een stuk vanuit een tweetal IC’s, een in Brussel en een in Brisbane, Australië. Kennelijk doet men op deze IC’s al heel lang aan Therapeutic Drug Monitoring (TDM) van betalactam antibiotica, en in dit onderzoek heeft men deze TDM data gecorreleerd aan klinische uitkomstparameters bij ernstig zieke IC patienten met een Gramnegatieve sepsis. Let wel: het is dus een retrospectieve, observationele studie, waarbij ze tussen 2009 en 2014 in totaal 98 patienten geïncludeerd hebben. Dat vind ik voor 2 grote IC’s in vijf jaar tijd niet zoveel patienten eigenlijk, vraag is dus hoeveel patienten met Gramnegatieve sepsis ze in die 5 jaar tijd gezien hebben, en waarom deze 98 patienten geïncludeerd werden en hoeveel er om wat voor reden dan ook niet geïncludeerd zijn. Maar goed… De uitkomstparameter werd als volgt gedefinieerd: een positieve klinische uitkomst was het voltooien van de antibioticakuur zonder wijziging van de antibiotica of toevoeging van andere antibiotica. Een switch naar een smaller spectrum antibioticum was wel toegestaan. En een negatieve klinische uitkomst was elke uitkomst anders dan een positieve uitkomst.

De patiënten werden voornamelijk behandeld met meropenem of piperacilline-tazobactam, voor Nederlandse begrippen gelijk wel erg breedspectrum geschut, maar gezien de resistentie problematiek in België en Australië ongetwijfeld goed te verdedigen. En wat blijkt dan? Een positieve klinische uitkomst is significant gecorreleerd aan een dalspiegel van het antibioticum van > 1.3 maal de MIC. Bovendien bleek dat als je kijkt naar een dalspiegel van > 4.95 maal de MIC, de invloed op een positieve klinische uitkomst nog veel duidelijker wordt.

Tja, het lijkt dus wel een bevestiging van het theoretische concept dat tijd boven de MIC belangrijk is bij de behandeling van ernstige infecties met betalactam antibiotica, en dat dat ook geldt voor Gramnegatieve sepsis. In eerdere meta-analyses van observationele onderzoeken was dat ook al eens plausibel gemaakt, met name voor piperacilline-tazobactam. Het blijft natuurlijk jammer dat er nog nooit een prospectief gerandomiseerde trial gedaan is naar bijvoorbeeld flucloxacilline of amoxicilline continue infusie versus intermitterde toediening. Intussen gaan we allemaal steeds vaker continue infusie toepassen, en terecht lijkt me. Het geeft ook minder kansen op het missen van een dosis, en het is minder werk voor de verpleging. Moeten we nu ook vaker TDM gaan doen? Wellicht toch nuttig bij ernstig zieke patienten? Ook dat zou een mooi onderwerp voor onderzoek kunnen zijn: wel of geen TDM van betalactam antibiotica bij septische patienten, en de invloed daarvan op uitkomstparameters. Er is nog veel werk aan de winkel.

DOI: 10.1093/jac/dkz437

DOI: 10.1097/CCM.0000000000002836

Laat een reactie achter

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *